DOM

Это очень быстрый способ сделать 2,4,6-изомер DOM, вероятно, таким же активным, как и исходное соединение, и открывает новый путь для получения большего количества 4-алкилзамещенных соединений. 2,4,6-Изомеры DOET и DOPR могут быть синтезированы путем замены 3,4,5-триметокситолуола на 3,4,5-триметоксиэтилбензол и 3,4,5-триметоксипропилбензол соответственно. 3,4,5-триметокситолуол можно синтезировать из очень полезного 3,4,5-триметоксибензальдегида восстановлением Клемменсена 1 .

3,4,5-триметокситолуол из 3,4,5-триметоксибензальдегида 1

В колбу на 5 л помещают 1,5 кг амальгамированного цинка и 800 мл концентрированной HCl. Колбу нагревают, чтобы вызвать легкое кипячение с обратным холодильником. Раствор 150 г триметоксибензальдегида в 450 мл 95% этанола и 1,5 л концентрированной соляной кислоты добавляют по каплям через капельную воронку в течение 8-часового периода. После добавления смесь кипятят с обратным холодильником еще 30 минут. Жидкость, состоящая из двух слоев, сливается с цинка (его можно переработать, добавив больше цинка и обновив амальгамирование). Водный слой удаляют и промывают 3 раза по 200 мл бензола. Экстракты объединяются с неочищенным креозолом. Остаточный амальгамированный цинк промывают 2 раза по 100 мл бензола, добавляют его к объединенным экстрактам. Экстракты промывают 2 раза по 200 мл 5% -ного раствора бикарбоната и образовавшийся осадок солей металлов удаляют фильтрованием. Раствор промывают 200 мл воды. Бензол удаляют под давлением. Остаток перегоняют, получая 3,4,5-триметокситолуол с выходом ~ 65%.

Следующим шагом в синтезе является региоселективное восстановительное электрофильное замещение 3,4,5-триметокситолуола с использованием метода, разработанного Уго Аззена 2 . Что говорит лабрат? На самом деле все довольно просто. 2-метоксигруппа восстанавливается натрием в THF с образованием арил-аниона, стабилизированного двумя орто-метоксигруппами. Эта реакция довольно новая, но сравнима с реакциями литирования или восстановлением по Березе (в апротонных растворителях). Затем анион гасят электрофильным веществом, чтобы получить 2-замещенное соединение. Возможно множество электрофилов, но для изготовления 2,4,6-DOM Лабрат выбрал 1,2-дибромпропан. Этот электрофил был выбран потому, что ариланион будет реагировать только с первичными , а не вторичными галогенидами.

1- (2,6-диметокси-4-метилфенил) -2-Br-пропан из 3,4,5-триметокситолуола 2

Раствор 5,1 г (28 ммоль) 3,4,5-триметокситолуола в 5 мл безводного ТГФ добавляли по каплям к смеси 3,3 г (84 ммоль) свежеразрезанного металлического калия в 20 мл безводного ТГФ и интенсивно перемешивали при комнатной температуре. , Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, а затем охлаждали до 0 ° C. Затем медленно добавляют 8,5 г (42 ммоль, 1,5 экв.) 1,2-дибромпропана, растворенного в 5 мл безводного ТГФ, и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов. Реакцию гасили добавлением по каплям 10 мл H 2 O и экстрагировали 3 x 30 мл Et 2 O. Органическую фазу собирали, промывали 50 мл H 2 O, сушили CaCl 2 и упаривали, получая выход 70-80%. сырого продукта, который может быть очищен перегонкой или перекристаллизацией.

Это быстрый и относительно простой процесс. Однако следует помнить несколько вещей:

Использование Na вместо K дало сложные результаты

Побочная реакция - восстановительное деметилирование с образованием фенолов, которые следует сохранить.

Затем их можно снова алкилировать, на этот раз, возможно, диэтилсульфатом для получения Tweetios.

С увеличением длины 1-алкильной группы выход ариланиона падает, а значит, и общий выход.

Есть много способов производства амфетаминов из соответствующего фенил-2-бромпропана. Аммонолиз - это только один путь, но его выход при атмосферном давлении невелик. Намного лучший способ - это вариант реакции Штаудингера - метод фосфитазидного сочетания 3 . В этой реакции используются более распространенные и более дешевые химические вещества, чем в исходной реакции Штаудингера. Этот синтез, по сути, представляет собой трехэтапную процедуру с одним горшком:

Азидирование вторичного бромида.

Реакция Штаудингера азида с триэтилфосфитом.

Двухэтапное снятие защиты с иминофосфорана с помощью HCl при комнатной температуре.

2,4,6-РОМ из 1- (2,6-диметокси-4-метилфенил) -2-бромпропана 3

Смесь 6,5 г (0,1 моль) NaN 3 , 0,05 моль бромида, 5% тетрабутиламмонийбромида и 30 мл бензола кипятят с обратным холодильником при эффективном перемешивании в течение 12 часов. Продукт охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на нутче. Осадок неорганических солей промывают 2х10 мл бензола. Фильтрат промывают 2 раза по 20 мл воды и сушат MgSO 4., Триэтилфосфит (8,3 г, 0,05 моль) добавляют по каплям при перемешивании к раствору полученного таким образом органического азида. Температура слегка экзотермического раствора поддерживается ниже 30 ° C за счет периодического охлаждения. Раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем его насыщают сухим газообразным HCl в течение 2 часов при комнатной температуре и снова оставляют на ночь. Смесь упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют сухой эфир (30 мл) и смесь охлаждают в течение 24 часов. Осажденный гидрохлорид амина отделяют отсасыванием, промывают 2 раза по 15 мл эфира и сушат в ва кууме над NaOH. Выход ~ 70%.