Дофамин

Предисловие

Здесь я расскажу минимум столько, сколько Вам нужно знать. В основном речь пойдёт про агонистов, именно тех, которые интересны. Вдаваться во все аспекты я не вижу смысла. За единицы активности будем брать дофамин и спиперон.

Фармакодинамика и биохимические механизмы

Особых отличий в дофамновых рецепторах нет. Единственное отличие в объемах связывания и биохимии.

Д1 (Д1 и Д5) – Они высвобождают дофамин и ацетилхолин. Располагаются в почках, сердце и имеют свойство вызывать вазоконстрикцию в некоторых случаях (за счёт аденинциклазы и высвобождениям из рионодиновых рецепторов Са2+).

Д2 (Д2-4) – Связан с аденинциклазой (ингибирует ее), также он увеличивает проницаемость для калия и ингибирует для кальция. Так же он ингибирует высвобождение норадреналина и снижает ЧСС и АД.

А теперь поговорим о Аденинциклазе. Она стимулирует превращение АТФ и цАМФ, а цАМФ высвобождает ПротеинКиназу 1 типа, которая ингибирукт рует Киназу ЛЦМ, а она активирует фосфолирование Легких Цепей Миозина (ЛЦМ), ну, а фосфолированые ЛЦМ с актином дают сокращение (в нашем случае сосудов). А теперь просто: Ингибирование Аденинциклазы = расслабление мышц.

Еще уменьшение тонуса сосудов даёт ингибирование высвобождения норадреналина (он вызывает сильную вазоконстрикцию). Ещё это связанно с кальцием... Повышение Са2+ (что тоже может быть связанно с аденинциклазой) вызывает образование комплекса Кальций-кальмадурин, который ведёт к повышению активности Киназы ЛЦМ и предотвращает фосфолирование ЛЦМ, которые с актином дают сокращение. В общем кратко: Увеличение кальция = Сокращение мышц сосудов.

В общем отличий по эффектам у рецепторов мало, но они в основном в биохимическом механизм. Все они связаны с Аденинциклазой и ГТФ (сам ГТФ уменьшает связывание и активность агонистов) и имеют похожие свойства.

Частичное строение рецепторов

Так же сюда хочу отнести особенности строения рецепторов и их лигандов (Веществ связывающихся с рецепторами). Есть различия в строении Д1 и Д2.

Д2 обладают стеричекскими препятствиями связывания (для +/- энантиомеров).

Но можно выделить то, что агонистам почти никак это не мешает. Они могут связываться и с Д1, и с Д2 рецепторами.

У дофаминовых рецепторов в основном идёт связывание с агонистом (в нашем примере дофамин) за счёт первичных и вторичных сайты связывания.

1) ФенилЭтилАминовая цепь, но вообще можно любую, главное, чтобы амин был расположен от кольца на 0,06 нМ (при этом условии активность увеличивается и стерических препятствий меньше).

2) Присутствие -ОН в 3- положении, а в 4- не обязательно (это вторичные сайты). Но скажите Вы: «Есть много веществ у которых нет гидроксильной группы в кольце» и будете правы. Это тоже вторичный сайт, да и сама -ОН повышает гидрофильность*, и к тому же вместо -ОН может быть -NH2; -OMe, -CH3 и т.п.

Но определённых правил нет! Но известно, что Кольцо и Амин обязательное условие.

Связыванию антагонистов помогают Na+. Кстати, была такая гипотеза, что участков связывания антагонистов в 2-3 раза больше, чем агонистов.

Мои мысли

Мне нечего добавить. Рецепторы интересны, но баловаться с ними не стал бы, так как Паркинсонизм не самая приятная вещь.

А про память и когнитивные функции может показаться интересным. Если там ацетилхолин (отвечает за долговременную и кратковременную память) и дофамин (отвечает за концентрацию и кратковременную память), то это не значит, что Вы станете супер-мозгом. Дело в том, что это все кратковременный эффект, да и способов поднять ацетилхолин тоже много. Про нейротоксичность могу молчать? За счет гидроксильной группы (-ОН) у дофамина и возникает та нейротоксичность. Вообще различные радикалы очень сильно повышают ее, но если дофамина много...

Ещё хотел бы напомнить, что Д1 подтип (активирует) и Д2 (ингибирует) связанны с аденинциклазой, а она имеет очень много функций в организме. И ещё... в организме Д1>Д2, вот так.

Хотел ещё сказать за вещества влияющие на дофамин. Если идёт сильная стимуляция выброса дофамина, то он может связываться с адрено-рецепторами, по этому уменьшение АД и ЧСС может не произойти, а наоборот!