The International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19: digest

ВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ МЕЖДУНАРОДНОГО ОБЩЕСТВА СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ТРОМБОЗУ И ГЕМОСТАЗУ (ISTH ) ПО ВЫЯВЛЕНИЮ И КОРРЕКЦИИ КОАГУЛОПАТИИ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19: ДАЙДЖЕСТ

Новая коронавирусная инфекция, называемая COVID-19, характеризуется тяжелым течением и высокой смертностью. У большинства пациентов с наиболее тяжелым течением болезнь изначально проявляется недостаточностью одной системы (чаще всего дыхательной), в дальнейшем развивается полиорганная недостаточность. Одним из предикторов неблагоприятного прогноза у таких пациентов является развитие коагулопатии; аналогичные изменения происходят при сепсисе любой природы.

Международное общество специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH) подготовило простые рекомендации, освещающие стратификацию риска пациентов с COVID-19 при поступлении в стационар в зависимости от выраженности коагулопатии, а также основные подходы к ведению пациентов с коагулопатией [1].  

Коагуляционные маркеры при поступлении

В условиях дефицита ресурсов здравоохранения очень важно верно оценивать риск неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19, правильно отбирая пациентов для госпитализации и наблюдения в условиях палаты интенсивной терапии (ПИТ). К общепринятым предикторам неблагоприятного прогноза относятся клинические признаки тяжелой пневмонии и лимфопения. Также было показано, что таким предиктором является повышение уровня Д-димера, отражающего усиление генерации тромбина. Исследования продемонстрировали, что увеличение уровня этого маркера в 3–4 раза ассоциируется с повышением смертности от COVID-19 даже при отсутствии симптомов тяжелой пневмонии. Повышенный уровень Д-димера ассоциируется с тяжелым течением заболевания и потребностью в последующем переводе в ПИТ.

Также есть данные, что у пациентов с высоким риском смерти и/или потребностью в переводе в ПИТ может выявляться некоторое удлинение протромбинового времени. 

Обычно предиктором смерти у пациентов с сепсисом является тромбоцитопения. У пациентов  с COVID-19 ситуация не столь однозначна: тромбоцитопения (диагностируемая при снижении числа тромбоцитов менее 150 х 109/л) чаще выявлялась у пациентов с тяжелым течением заболевания и большей последующей вероятностью смерти, однако достаточно часто встречалась и у пациентов с благоприятным прогнозом. Метаанализ 9 исследований, включивших суммарно данные по 400 пациентам с тяжелым течением COVID-19, показал, что тромбоцитопения при поступлении ассоциируется с пятикратным увеличением риска смерти в последующем; у пациентов с тяжелым течением COVID-19 в дальнейшем исходный уровень тромбоцитов был ниже в среднем на 31 х 109/л.

Эксперты ISTH рекомендуют определятьпротромбиновое время, Д-димер и число тромбоцитов всем пациентам, у которых выявлен COVID-19. Эти показатели могут помочь в отборе пациентов, которым требуется госпитализация и интенсивное наблюдение. При анализе показателей, характеризующих гемостаз, следует учитывать сопутствующие состояния, которые могут оказывать на них влияние, такие как заболевания печени, прием антикоагулянтов и прочее.

Мониторинг коагуляционных маркеров

Общепринятой тактикой в большинстве ПИТ является мониторирование маркеров гемостаза для выявления нарастающей коагулопатии. Помимо Д-димера, протромбинового времени и числа тромбоцитов, целесообразно также мониторировать уровень фибриногена (см. рекомендации ISTH по диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) [2]). Tang et al. показали, что у 71,4% пациентов, которые в дальнейшем погибли в связи с тяжелым течением COVID-19, на 4-е сутки были выявлены признаки ДВС, тогда как среди выживших пациентов ДВС диагностировалось в 0,6% случаев. Также в этом исследовании было показано, что среди умерших в последующем пациентов на 10‑е и 14-е сутки выявлялось существенное повышение уровня Д-димера и протромбинового времени, а также снижение уровня фибриногена. Исследователями также быловыявлено снижение уровня антитромбина III, однако этот показатель недоступен для определения в большинстве лабораторий. 

Мониторинг (определение в динамике) уровня Д-димера, фибриногена, протромбинового времени и числа тромбоцитов может быть полезен в стратификации риска пациентов с COVID-19. Ухудшение этих параметров является основанием для более агрессивных лечебных мероприятий, включая применение «экспериментальных» методов терапии и препаратов крови. Улучшение этих показателей, напротив, является основанием для ослабления некоторых из терапевтических воздействий при условии соответствия динамики лабораторных показателей клиническому статусу.

Ведение пациентов с COVID-19 и коагулопатией

Этот раздел основан исключительно на данных о связи повышения уровня Д-димера с высокой смертностью при COVID-19, а также на информации о повышении смертности пациентов Подавление генерации тромбина у пациентов с сепсисом может улучшать прогноз. В этом контексте единственным общедоступным лечебным мероприятием всем госпитализируемым пациентам с COVID-19 является назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактической дозе при отсутствии противопоказаний (активное кровотечение или число тромбоцитов менее 25 х 109/л). Эксперты подчеркивают, что НМГ следует назначать всем госпитализированным пациентам с COVID-19, а не только тем, кто оказался в реанимации в критическом состоянии. (Прим. переводчика: следует помнить, что речь не идет о госпитализациях с легким течением заболевания по эпидемиологическим показаниям.) Изменения в исходных значениях ПВ и АЧТВ не являются противопоказанием к назначению НМГ. У пациентов с выраженным нарушением почечной функции при назначении НМГ требуется дополнительный лабораторный контроль.

К моменту публикации текущей версии данных рекомендаций были получены сведения, что применение НМГ в профилактической дозе ассоциируется со снижением смертности у пациентов с COVID-19 в том случае, если исходный уровень Д-димера повышен в 6 и более раз либо если значения индекса SIC (сепсис-индуцированная коагулопатия) ≥ 4 баллов. Кроме того, НМГ снижали вероятность эпизодов венозной тромбоэмболии у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии.

Продемонстрировано, что НМГ обладают противовоспалительным действием, что может принести дополнительное преимущество при COVID-19, в патогенезе которой повышение уровня провоспалительных цитокинов играет большую роль. Кровотечения – достаточно редкие события у пациентов с COVID-19. Если кровотечение все же развивается, необходимо придерживаться тех же принципов трансфузионной терапии, которые рекомендованы для коррекции септической коагулопатии (рис.) [2]. 

Рисунок. Алгоритм ведения пациентов с COVID-19 и коагулопатией, основанный на общедоступных лабораторных маркерах [2]

Figure. Algorithm for managing patients with COVID-19 and coagulopathy based on available

laboratory markers [2]

* Список показателей приведен в порядке убывания значимости.

** Определение уровня фибриногена может быть недоступно в ряде лабораторий, однако мониторинг его уровня может быть полезен после госпитализации пациента.

*** Отрезной уровень точно не определен, существенным считать повышение уровня Д-димера в 3–4 раза. 

# Не то же самое, что и МНО. 

В настоящее время предложено некоторое количество экспериментальных подходов к лечению COVID-19, включая введение антитромбина, рекомбинантного тромбомодулина и гидроксихлорохина в рамках гипотезы иммунотромбоза (взаимного усиления тромбоза и воспаления).

Предполагается, что совместное применение этих препаратов, в том числе ингаляторное, позволит достичь подавления генерации тромбина и иммуносупрессивного действия. 

Материал подготовлен к.м.н. О.О. Шахматовой