ASD

De todos os desafios que surgem com o diagnóstico de transtorno do espectro autista (ASD), as dificuldades sociais estão entre as mais devastadoras. Atualmente, não há tratamento para este sintoma primário de ASD. Nova pesquisa na Universidade de Buffalo revela a primeira evidência de que pode ser possível usar um único composto para aliviar os sintomas comportamentais, visando conjuntos de genes envolvidos na doença.

A pesquisa, publicada hoje na revista Nature Neuroscience , demonstrou que o tratamento breve com uma dose muito baixa de romidepsina, um medicamento anti-câncer aprovado pela Food and Drug Administration, restaurou os déficits sociais em modelos animais de autismo de forma sustentada.

O tratamento de três dias reverteu os déficits sociais em camundongos deficientes em um gene chamado Shank 3, um importante fator de risco para o ASD. Esse efeito durou três semanas, abrangendo o período juvenil até o final da adolescência, um estágio crítico de desenvolvimento para as habilidades sociais e de comunicação. Isso equivale a vários anos em humanos, sugerindo que os efeitos de um tratamento similar poderiam ser de longa duração, dizem os pesquisadores.

Efeito profundo e prolongado

"Descobrimos um pequeno composto molecular que mostra um efeito profundo e prolongado sobre os déficits sociais semelhantes ao autismo sem efeitos colaterais óbvios, enquanto muitos compostos usados ​​atualmente para tratar uma variedade de doenças psiquiátricas falharam em exibir a eficácia terapêutica para este sintoma central de Autismo ", disse Zhen Yan, PhD, professor do Departamento de Fisiologia e Biofísica da Faculdade de Medicina e Ciências Biomédicas de Jacobs, na UB, e autor sênior do estudo.

O estudo baseia-se em sua pesquisa anterior de 2015. Esse trabalho revelou como a perda de Shank 3 interrompe as comunicações neuronais, afetando a função do receptor NMDA (n-metil-D-aspartato), um ator crítico na regulação da cognição e da emoção, levando a déficits na preferência social que são comuns em ASD.

Na nova pesquisa, os cientistas da UB descobriram que poderiam reverter esses déficits sociais com uma dose muito baixa de romidepsina, que, segundo eles, restaura a expressão gênica e a função usando um mecanismo epigenético, onde as mudanças genéticas são causadas por outras influências além das sequências de DNA. Yan observou que estudos de genética humana sugeriram que anormalidades epigenéticas provavelmente desempenham um papel importante no ASD.

Para buscar essas descobertas promissoras, Yan fundou uma empresa iniciante chamada ASDDR, que recebeu no ano passado uma bolsa de transferência de tecnologia para pequenas empresas do National Institutes of Health por mais de US $ 770.000.

Epigenética em ASD

Muitas das mutações em ASD, Yan explicou, resultam de fatores de remodelação da cromatina, que estão envolvidos na alteração dinâmica da estrutura da cromatina, o complexo de material genético no núcleo da célula que condensa em cromossomos.

"A extensa sobreposição de genes de risco para o autismo e câncer, muitos dos quais são fatores de remodelação da cromatina, apóia a idéia de reutilizar drogas epigenéticas usadas no tratamento do câncer como tratamentos direcionados para o autismo", disse Yan.

Ela e seus colegas sabiam que os reguladores da cromatina - que controlam como o material genético obtém acesso à maquinaria transcricional de uma célula - eram essenciais para tratar os déficits sociais na ASD, mas o desafio era saber como afetar os principais fatores de risco de uma só vez.

"O autismo envolve a perda de tantos genes", explicou Yan. "Para resgatar os déficits sociais, um composto precisa afetar vários genes envolvidos na comunicação neuronal".

Para fazer isso, a equipe voltou-se para um tipo de remodelador de cromatina chamado modificadores de histonas. Eles modificam proteínas chamadas histonas que ajudam a organizar o material genético no núcleo, de modo que a expressão gênica pode ser regulada. Como muitos genes estão alterados no autismo, os cientistas da UB sabem que um modificador de histonas pode ser eficaz.

Soltando a cromatina

Em particular, eles estavam interessados ​​em histona desacetilase (HDAC), uma família de modificadores de histonas que estão criticamente envolvidos na remodelação da estrutura da cromatina e na regulação transcricional de genes direcionados.

"No modelo do autismo, o HDAC2 é anormalmente alto, o que torna a cromatina no núcleo muito compacta, impedindo que o material genético acesse a maquinaria transcricional que precisa ser expressa", disse Yan. "Uma vez que o HDAC2 é regulado positivamente, ele diminui os genes que não devem ser suprimidos e leva a mudanças comportamentais, como os déficits sociais semelhantes ao autismo."

Mas a droga anticâncer romidepsina, um inibidor de HDAC altamente potente, diminuiu os efeitos do HDAC2, permitindo que os genes envolvidos na sinalização neuronal sejam expressos normalmente.

"O inibidor de HDAC solta a cromatina densamente empacotada para que a maquinaria de transcrição ganhe acesso à área promotora dos genes; assim eles podem ser expressos", disse Yan.

O efeito de resgate na expressão gênica foi generalizado. Quando Yan e seus coautores realizaram uma triagem genômica ampla no Núcleo de Genômica e Bioinformática no Centro de Excelência em Bioinformática e Ciências da Vida da Universidade de Nova York, eles descobriram que a romidepsina restaurou a maioria dos mais de 200 genes que foram suprimidos no modelo animal autismo eles usaram.

"A vantagem de poder ajustar um conjunto de genes identificados como fatores-chave de risco para o autismo pode explicar a eficácia forte e duradoura desse agente terapêutico para o autismo". Yan explicou. Ela e seus colegas continuarão concentrados em descobrir e desenvolver melhores agentes terapêuticos para o autismo.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela University at Buffalo . Original escrito por Ellen Goldbaum. Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e tamanho.

Referência do Journal :

1. Luye Qin, Kaijie Ma, Wang Zi-Jun, Zihua Hu, Matas Emmanuel, Jing Wei, Zhen Yan. Os défices sociais nos modelos de autismo de murganho deficientes em Shank3 são recuperados pela inibição da histona desacetilase (HDAC) . Nature Neuroscience , 2018; DOI: 10.1038 / s41593-018-0110-8