Антикоагулянты непрямого действия: варфарин
https://t.me/medach
История
20-е годы XX века. Северная Америка. Эпидемия неизвестного заболевания среди… крупного рогатого скота. Смерть быков от кровотечения при проведении кастрации и после удаления рогов. Спонтанные кровотечения при дойке у коров. Всему виной — заплесневелый клевер.
В 1921 году местный ветеринар Фрэнк Шолфилд заметил, что все эти животные кормились силосом сладкого клевера (Melilotus), который покрылся плесенью в сырости. Шолфилд провел серию экспериментов на кроликах и подтвердил свою гипотезу: кролики действительно умирали от кровотечений после кормления плесневелым донником. Группа кроликов, поедавших незараженное сено, была жива, активна и здорова. Заменить корм фермерам не позволяло финансовое положение, а ситуация оставалась плачевной и кровоточивой. Американский ветеринар Л. М. Родерик в 1929 году установил, каким именно образом кровь перестает сворачиваться: это связано с дисфункцией II фактора свертывания — протромбина.
Что за вещество влияет на свертываемость, выяснили лишь спустя 11 лет, и заслуга эта по праву принадлежит исследовательской группе университета Висконсина под руководством профессора Карла Линка. Один из исследователей, Гарольд Кэмпелл, выделил дикумарол. Дикумарол — производное растительного кумарина, запах которого мы ощущаем рядом со свежескошенной травой. Однако сам кумарин на коагуляцию не влияет, а приобретает антикоагулянтные свойства только после брожения (метаболизма грибов родов Fusarium, Stachybotrys, Aspergillus, Monopodium и бактерий Clostridium Perfrigens, Escherichia Coli), что и произошло с плесневелым клевером. В результате получается полноценный микотоксин — дикумарин.
Впервые о нем, как о лекарственном средстве, заговорили в 1941 году. Карл Линк, тот самый профессор из Висконсина, решил получить денежную выгоду со своих трудов и зарегистрировать новый крысиный яд, очень востребованный в фермерских хозяйствах в то время. Специально с этой целью в 1948 году синтезировали новый антикоагулянт и назвали его варфарином, не забыв отразить в названии группу первооткрывателей (Wisconsin Alumni Research Foundation). Окончание «-арин» намекает на кумарин, разумеется, чьим производным он и является (4-оксикумарин). И только через 6 лет он стал использоваться в медицинских целях [1]. Механизм действия долго был неизвестен, но сегодня мы можем его полноценно описать в этом посте.
Варфарин называется антагонистом витамина К, так как нарушает синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а это II (протромбин), IX (фактор Кристмаса), VII (проконвертин), X (фактор Стюарта-Прауэра), а также протеинов С (витамин К-зависимый протеолитический фермент) и S (плазменный гликопротеин). Перечисленные факторы свертывания зависят от витамина К функционально: эпоксидная (окисленная) форма витамина К под действием фермента витамин К-эпоксидредуктазы восстанавливается в его гидрохиноновую форму (восстановленный витамин К). Окисление в эпоксидную форму (обратно) происходит с помощью гамма-глутамилкарбоксилазы. Именно этот фермент превращает неактивные формы факторов свертывания в биологически активные путем карбоксилирования их глутаматных остатков. После карбоксилирования факторы свертывания могут взаимодействовать с фосфолипидами эндотелия сосудов и участвовать в гемостатическом каскаде (рис. 1).
Но тут врывается варфарин и необратимо блокирует фермент витамин К-эпоксидредуктазу, следовательно, не происходит восстановления витамина К, и весь цикл превращений прекращается [2]. Гамма-глутамилкарбоксилаза не активирует факторы свертывания. Последние циркулируют в крови в функционально неактивной форме, им даже дано специальное название PIVKA (proteins induced by vitamin K absence).
Например, второй фактор, заблокированный варфарином, содержащийся в крови в неактивной форме, называется PIVKA-II. Другие антикоагулянты непрямого действия (фениндион, аценокумарол, неодикумарин) также работают по этому механизму, но в кардиологическую практику прочно вошел только варфарин как препарат выбора для профилактики тромбозов. Так как все эти процессы происходят в печени, на системном уровне, воссоздать эффект действия препарата в пробирке (in vitro), как в случае с гепарином, не представляется возможным. По той же причине эффект гипокоагуляции наступает не сразу (через 5–6 дней для варфарина, 4–5 суток для аценокумарола), а когда в крови истощаются запасы активных факторов свертывания.
Фармакокинетика
Препарат используется преимущественно для приема внутрь, так как хорошо всасывается из ЖКТ (80–90 %) — следовательно, он удобен для длительного самостоятельного приема, но применяется и в виде внутривенных инъекций. Биодоступность при пероральном приеме достигает 100 % [2, 4]. Максимальная концентрация в крови — через 4 часа. Способен к кумуляции как материальной (в печени, особенно при ее патологии), так и функциональной, снижая скорость синтеза факторов свертывания. Важный аспект состоит в том, что варфарин связывается с альбуминами плазмы на 97–99 %, а свое действие препарат оказывает только в свободном виде [4]. Таким образом, необходимо быть осторожным при комбинации варфарина с другими лекарствами, также активно связывающимися с белками крови, так как они могут вытеснять варфарин из связи с белком, что повышает содержание свободного (активного) варфарина в плазме, а следовательно, повышается и риск кровотечений [7]. Другие препараты, повышающие риск кровотечений при совместном применении с варфарином:
— Антидепрессанты (ингибиторы обратного захвата серотонина блокируют агрегацию тромбоцитов, их назначение совместно с варфарином увеличивает риск кровотечений);
— Антибиотики, угнетающие кишечную микрофлору, синтезирующую витамин К,
— Ацетаминофен (его активный метаболит - N-ацетилбензохинонилин - блокирует витамин-К карбоксилазу даже в терапевтической дозе, что отражается при измерении МНО).
Список большинства лекарственных препаратов, усиливающих и ослабляющих антикоагулянтный эффект варфарина, можно увидеть в прикрепленных к данному посту таблицах (рис. 2, 3).
На 99 % препарат подвергается биотрансформации в печени [4], и это очередной острый вопрос, касающийся комбинации препаратов. Варфарин, в частности его активная S-форма, метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 [2]. Некоторые лекарственные препараты (например, котримоксазол, метронидазол, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, амиодарон и др.) блокируют цитохром P450 и препятствуют биотрансформации варфарина в печени, в результате чего увеличивается его концентрация в крови и возрастает риск кровотечений [3]. Но есть и препараты, повышающие активность цитохрома, например, рифампицин - происходит обратное: варфарин активно метаболизируется и выводится из организма, вследствие чего повышается риск тромбоза. Метаболиты не обладают антикоагулянтной активностью и выводятся почками (90 %) и с желчью (10 %). Препарат проникает через плаценту и, как вы поняли, мы еще вернемся к этому моменту в разделе «противопоказания».
Минутка персонализированной медицины
Ген CYP2C9 кодирует фермент, участвующий в метаболизме варфарина — цитохром P450. Некоторые аллели этого гена (CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3) определяют низкую активность фермента, а значит, медленный метаболизм варфарина, высокую концентрацию препарата в крови и длительное его там нахождение, следовательно, сильный антикоагулянтный эффект. Таким пациентам требуются более низкие дозы препарата для обеспечения терапевтического эффекта. Также известен ген VKORC1, кодирующий фермент витамин К-эпоксидредуктазу, “мишень” варфарина. У пациентов с заменой G на A в 1639 положении полинуклеотида экспрессируется меньше фермента и они более чувствительны к варфарину,а потому и им показаны более низкие дозы препарата. Кажется, что клинического применения в современных реалиях это не находит, однако цифры поразительно разнятся: 95 % населения азиатских стран имеют аллель А и чувствительны к малым дозам, в то время как среди африканцев его имеют только 14 % [6]. Мутации этого гена могут привести к полной резистентности к варфарину.
Показания
Препарат применяют для профилактики тромбозов и тромбоэмболий. Четыре патологии — абсолютные показания к применению варфарина для профилактики тромбоэмболических осложнений:
1. Фибрилляция предсердий;
2. Венозный тромбоз;
3. ТЭЛА;
4. Протезированные клапаны сердца.
Также возможно применение в сочетании с антиагрегантами для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с перенесенным инфарктом миокарда. Применяется в том числе и у больных с ФП после стентирования в виде тройной антиагрегантной терапии в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и ингибитором Р2Y12 (клопидогрел/тикагрелор). Однако последние исследования показывают, что замена в ТАТ варфарина на дабигатран в комбинации аспирин+клопидогрел/тикагрелор имеет неоспоримые преимущества в связи со снижением риска развития массивных или клинически значимых малых кровотечений - https://goo.gl/aMUKwT.
Режим дозирования
Для подбора дозы и контроля эффективности и безопасности используют международное нормализованное отношение (МНО). Это метод оценки, основанный на сравнении показателей протромбинового времени пациента с нормой, что выражается отношением:
МНО = (ПТВ пациента/ПТВ норма)^МИЧ*.
*МИЧ — международный индекс чувствительности, заводской показатель активности тромбопластина, написан на этикетке реактива.
Протромбиновое время, как нам известно из курса нормальной физиологии — это время, за которое образуется сгусток фибрина в крови при добавлении к ней хлорида кальция и тромбопластина, благодаря чему можно оценить внешний путь гемостаза и активность факторов I, II, V, VII и Х, три из которых как раз и блокирует варфарин.
Норма МНО здорового человека, не принимающего варфарин — 0,8–1,2. Целевые значения МНО при приеме варфарина для каждой патологии разные: при фибрилляции предсердий целевой диапазон МНО = 2–3, для пациентов с протезированным клапаном МНО = 2,5–3,5. Стоит помнить, что при повышении МНО выше рекомендуемых цифр велика вероятность кровотечений, при снижении МНО ниже 2 возникает риск тромбоза, поэтому при терапии непрямыми антикоагулянтами необходим его строжайший контроль. Так как непрямые антикоагулянты раскрывают свой терапевтический потенциал примерно на 4-е сутки приема, для предупреждения тромбоза после сердечно-сосудистых катастроф рекомендуется его сочетание с НМГ (эноксапарином) по следующей схеме:
Прием комбинации гепарин + варфарин в дозе 5 мг — 2 дня;
Измерение МНО на 3 сутки:
а) МНО < 1,8:
— Продолжить гепарин в лечебной дозе;
— Увеличить дозу варфарина на половину таблетки;
— Измерение МНО на следующие сутки.
б) МНО = 1,8–2,0:
— Сократить дозу гепарина в 2 раза;
— Дозу варфарина не менять;
— Измерение МНО на следующий день.
в) МНО = 2,0–3,0:
— Отмена гепарина;
— Дозу варфарина не менять;
— Измерение МНО через 1–2 суток.
Чтобы определить дозу у конкретного пациента и в дальнейшем поддерживать оптимальное значение МНО, применяют следующий алгоритм (1 таблетка = 2,5 мг):
1-2 день: 2 таблетки один раз в день вечером после еды. Утро третьего дня - измерение МНО:
— менее 1,5: увеличение дозы на половину таблетки, измерение МНО через сутки;
— 1,5–2,0: увеличение дозы на четверть таблетки, измерение МНО через сутки;
— 2,0–3,0: не менять дозу, измерение МНО через 2 суток;
— 3,0–4,0: пропустить один прием препарата, снижение дозы на четверть таблетки, контроль МНО через сутки после приема сниженной дозы;
— более 4,0: пропустить один прием препарата, снижение дозы на четверть таблетки, контроль МНО через сутки после приема сниженной дозы. Далее по алгоритму третьего дня до «калибровки» дозы.
При бессимптомной угрозе кровотечений действуют по следующей схеме:
МНО = 3,5–4,0: уменьшить разовую дозу приема препарата на четверть таблетки, проконтролировать МНО через 1 сутки;
МНО = 4,0–5,0: уменьшить дозу на половину таблетки, контроль МНО через сутки;
МНО более 5: отмена препарата на сутки, контроль через один день, начать терапию при МНО менее 3,5; в дальнейшем доза уменьшается на 1 таблетку. При необходимости перехода на терапию НОАК необходимо довести МНО до значения < 2 (отмена препарата и ежедневный контроль МНО).
Побочные эффекты
1. Кровотечения (преимущественно из ЖКТ, мочеполовой системы и даже в желудочки головного мозга)
2. Нарушения функций печени;
3. Аллергические реакции;
4. Некроз кожи конечностей на фоне тромбозов в первые дни приема препарата (антикоагулянтная активность появляется на 4 день применения, поэтому необходимо сочетание низкомолекулярных гепаринов и непрямых антикоагулянтов по вышеуказанной схеме);
5. Синдром фиолетового пальца (большого пальца ноги) — считается, что непрямые антикоагулянты способствуют отложению холестерина в венах конечностей, вследствие чего нарушается кровоток, происходит застой крови и отек мягких тканей;
6. Тератогенный эффект (варфарин проникает через плаценту, может оказывать влияние на плод, так как блокирует остеокальцин, что приводит гипоплазии костей черепа, в частности, носа);
7. Выкидыши, маточные кровотечения, кровотечения у плода: все это — жуткие последствия приема варфарина во время беременности.
Противопоказания
1. Беременность;
2. Эрозивные заболевания ЖКТ (эрозивный гастрит, ЯБЖ и ДПК, язвенный колит), совместное применение варфарина с НПВС при перечисленных патологиях повышает вероятность кровотечений из ЖКТ;
3. Мочекаменная болезнь, гематурия;
4. С осторожностью — при патологии печени;
5. Возраст старше 80 лет;
6. Геморрагический инсульт.
Однако возможно использование варфарина при хронической болезни почек любой стадии, в отличие от НОАК. При массивном кровотечении (часто это бывают желудочно-кишечные кровотечения) необходимо переливание свежезамороженной плазмы. Также при передозировке варфарином применяют препараты витамина К. При внимательном изучении механизма действия варфарина напрашивается вопрос: блокируется не витамин, а фермент, его восстанавливающий — как прием витамина К может изменить ситуацию? Дело в том, что кроме витамин К-эпоксид редуктазы эпоксид может восстанавливать и ДТ-диафораза, для действия которой нужно значительно большее количество витамина К, что мы и обеспечим, введя препарат витамина К, например, викасол (менадион) или фитоменадион.
Викасол вводят внутримышечно в дозе 10–15 мг 2–3 раза в день, возможен пероральный прием 15–30 мг три раза в день. Также его применяют за три дня перед хирургическим вмешательством для профилактики массивных кровотечений. Фитоменадион принимают внутрь по 0,01–0,02 мг 3–4 раза в день. Необходим строгий контроль МНО для профилактики тромбозов.
В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на то, что варфарин является препаратом выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений сердечно-сосудистых катастроф, он несовершенен во многих аспектах: узость терапевтического окна, частый лабораторный контроль, влияние пищи и других препаратов на антикоагулянтный эффект, медленное начало и конец действия [8]. На смену им пришли НОАК, но так и не вытеснили из употребления: варфарин экономически выгоден, его можно использовать при ХБП любой стадии и есть возможность оценки уровня коагуляции и подбора дозы, несмотря на обязанность их частого контроля.
Источники:
1. Wardrop D., Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin //British journal of haematology. – 2008. – Т. 141. – №. 6. – С. 757-763.
2. Kester M., Karpa K. D., Vrana K. E. Elsevier's Integrated Review Pharmacology E-Book: with Student consult Online Access. – Elsevier Health Sciences, 2011.
3. Кукес В. Г., Мосолов С. Н. Клиническая фармакология. – 2004.
4. Richard D. H. et al. Lippincott's illustrated reviews: Pharmacology //Philadelphia. – 2006. – Т. 3. – С. 413-415.
5. Харкевич Д. А. Фармакология. – ГЭОТАР-МЕД, 2003.
6. Dean L. Warfarin therapy and the genotypes CYP2C9 and VKORC1. – 2016.
7. Juurlink D. N. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know //Canadian Medical Association Journal. – 2007. – Т. 177. – №. 4. – С. 369-371.
8. Марцевич С. Ю., Лукина Ю. В. Варфарин и его значение в эру новых оральных антикоагулянтов. Вопросы контроля эффективности и безопасности лечения //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2017. – Т. 13. – №. 5.