Антиагреганты. Часть 3

Ингибиторы циклооксигеназы

Аспирин (ацетилсалициловая кислота, АСК) является самым популярным антиагрегантом, назначаемым для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. На протяжении более 50 лет по сей день он остаётся основой антиагрегантной терапии. Главным преимуществом препарата является низкая стоимость.

Механизм действия.

Тромбоксан А2 (ТхА2) является сильным проанрагентом и синтезируется при участии фермента циклооксигеназа (ЦОГ). Аспирин необратимо и неизбирательно блокирует ЦОГ, ключевой фермент синтеза простагландинов и ТхА2, ацетилируя остаток серина в области каталитического участка ЦОГ [9].

В организме существует две основные изоформы ЦОГ (образуются в результате альтернативного сплайсинга) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [6]. Ацетилирование происходит по положению серин 529 у ЦОГ-1 и серин 516 у ЦОГ-2.

ЦОГ-1 является конститутивной формой и отвечает за физилогически важные функции простагландинов (регуляция тонуса гладкой мускулатуры, секреции слизи стенкой желудка, агрегация тромбоцитов).

ЦОГ-2 — индуцибельная изоформа, которая начинает активно работать при таких процессах, как воспаление. К слову, все нестероидные противовоспалительные средства являются блокаторами ЦОГ, причём для них желательно избирательное ингибирование ЦОГ-2.

ЦОГ-1 тромбоцитов выполняет важную функцию синтеза мощного проагреганта — тромбоксана А2 (через его предшественник простагландин H2). Поэтому ингибирование ЦОГ-1 будет вызывать соответствующие терапевтические (в случае антиагреганта аспирина) и побочные эффекты. В свою очередь, эндотелий синтезирует ПГ I2 — процесс, менее чувствительный к аспирину и в основном осуществляемый ЦОГ-2. Низкие дозы аспирина селективно ингибируют ЦОГ-1, оказывая антиагрегантный эффект, в то время как высокие дозы ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, оказывая противовоспалительный и анальгетический эффекты. Поэтому малые дозы аспирина имеют ограниченное влияние на ПГ I2-зависимые функции, такие как регуляция АД, функция почек и взаимодействие с диуретиками и ИАПФ. Дневной дозы аспирина 30 мг достаточно для успешного подавления синтеза ТхА2 на 1 неделю [1,2,9,11].

Снижение синтеза тромбоксана А2 происходит постепенно, по мере того, как фермент оказывается заблокирован во всех тромбоцитах. Благодаря снижению синтеза тромбоксана А2 уменьшается активация рецепторов тромбоксана А2 и простаноидных рецепторов тромбоцитов. Максимальный эффект достигается при приёме аспирина в дозе 75‒100 мг, дальнейшее увеличение дозы не приводит к повышению эффекта. Так как аспирин блокирует только ЦОГ, он не устраняет активацию тромбоцитов АДФ и тромбином [7].

Терапевтический эффект аспирина обеспечивается не только ингибированием синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах, но и другими его свойствами — снижением синтеза провоспалительных цитокинов, АФК и факторов роста, усилением фибринолиза и подавлением коагуляции. Эти эффекты дозозависимы [11, 12].

Аспирин быстро всасывается пассивной диффузией в ЖКТ. Биодоступность составляет 45‒50% и остаётся на этом уровне даже при повторном приёме, однако заметно меньше у лекарственных форм с оболочкой, растворяющейся в кишечнике. Максимальная концентрация в плазме наступает через 30 минут (и через 4 часа у лек. форм с оболочкой). Так как АСК блокирует фермент необратимо, это позволяет принимать её раз в день, несмотря на быстрый период полуэлиминации (15‒20 мин). Восстановление функции тромбоцитов после отмены аспирина прямо связано с периодом жизни тромбоцитов в крови (т. к. аспирин блокирует фермент необратимо). Ежедневно мегакариоциты генерируют около 10‒12% новых тромбоцитов, поэтому практически исходный уровень гемостаза может восстановиться через 2‒3 дня после последней дозы аспирина у пациентов с нормальной функцией ККМ, хотя это время может варьироваться. Быстрая скорость оборота тромбоцитов происходит при некоторых провоспалительных состояниях (таких как ОКС и диабет), что может, в частности, объяснять феномен резистентности к аспирину. С этим можно бороться приёмом аспирина 2 раза в день вместо одного раза в день, хотя пока не доказано, способна ли эта стратегия действительно улучшить ответ на аспирин у пациентов с диабетом [11].

Побочные эффекты.

Основным побочным эффектом аспирина являются кровотечения ЖКТ, хотя этот риск может быть снижен приёмом ИПП. Существует проблема резистентности к аспирину у некоторых пациентов [9,12].

Взаимодействие.

Одновременное назначение вместе с другими НПВС (ибупрофен, напроксен) может снизить эффективность аспирина ввиду конкуренции за связывание с активным центром ЦОГ-1 [9].

Клиническая эффективность.

Хорошо изучена долговременная эффективность аспирина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким атеротромботическим риском.

Аспирин снижает риск сердечно-сосудистых событий на 22%, включая смертность. При ОКС аспирин является терапией первой линии, снижая смертность на 23% на протяжении 5 недель. Кроме того, аспирин оказывает вторичную профилактику ИМ, снижая относительный риск ИМ на 25% [10]. Пациентам с ОКС рекомендуется разжевывать 150‒325 мг аспирина для более быстрого наступления эффекта. У пациентов, перенёсших ОКС, не наблюдается разницы эффекта низких и больших доз аспирина, однако низкие дозы (80‒100 мг) гораздо реже вызывают кровотечения. Аспирин также может быть введён внутривенно в малых дозах, если будет получено разрешение на такой путь введения [11].

Клинические исследования продемонстрировали достоверное улучшение прогноза больных стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) при лечении аспирином по сравнению с плацебо, уменьшение смертности и риска развития ИМ у больных нестабильной стенокардией, смертности от сосудистых осложнений при остром ИМ. Подтверждена эффективность малых (от 75 до 150 мг в сутки) доз АСК для первичной и вторичной профилактики атеротромботических осложнений.

Аспирин до настоящего времени является антиагрегантом первого выбора в лечении пациентов со стабильной ИБС и обязательной составляющей двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) при острых коронарных синдромах (ОКС) и после пластики и стентирования коронарных артерий. Однако и на фоне применения АСК сохраняется высокий остаточный риск внутриартериальных тромбозов, обусловленный возможной резистентностью к действию аспирина, а также избыточной активностью тромбоцитов, которая поддерживается независимыми от TXA2 механизмами [2].

Низкие дозы аспирина в комбинации с блокаторами P2Y12-рецепторов являются основой антиагрегантной терапии ОКС и ОКС/ЧКВ [5]. Антиагрегантная терапия также снижает сердечно-сосудистые события у пациентов ИМ (на 25‒30%). Величина эффекта приблизительно одинакова для доз от 50 мг до 1500 мг, а вот токсичность (например, повышение риска кровотечений ЖКТ) является дозозависимой.

Аспирин (50‒350 мг в день) рекомендован руководствами США по инсульту как начальная мера вторичной профилактики ишемического инсульта и ТИА (класс рекомендаций IA). Также возможна комбинация аспирина с дипиридамолом (200 мг в день) в качестве альтернативы (класс IB) [4].

Антагонисты тромбоксановых A2 рецепторов

Учитывая, что аспирин ингибирует только синтез ТхА2, остаются открытыми другие варианты активации рецепторов тромбоксана такими соединениям, как эндопероксиды, простаноиды и изопростаны, которые синтезируются через ЦОГ-независимые пути. Исходя из этого, более выгодной стратегией будет ингибирование непосредственно ТР-рецепторов тромбоксана на тромбоцитах. Другим преимуществом блокаторов ТР-рецепторов будет сохранение функции ЦОГ-2 в эндотелиоцитах, в результате чего не будет нарушаться продукция простациклина [12].

В последние годы было разработано несколько антагонистов рецепторов к тромбоксану: GR 32191, BMS-180291 (ифетробан), BM 13177 (сулотробан), S-18886 (терутробан), Bay U3405 (раматробан), BM13505 (далтробан) и блокаторов ТР-рецепторов, дополнительно ингибирующих ТхА2-синтазу (пикотамид, ридогрел и EV-077). Несмотря на хорошие результаты в исследованиях начальных фаз, антагонисты ТР-рецепторов оказались недостаточно эффективны в более крупных испытаниях. Антитромботическая, кардиопротективная и антиатерогенная активность этих веществ, продемонстрированная в эксперименте, не была подтверждена в клинических исследованиях [2]. Так, ни один из ингибиторов ТР-рецепторов не оказался эффективней аспирина в первичной и вторичной профилактике заболеваний ССС.

Терутробан — обратимый селективный ингибитор рецепторов к TxA2 — у лабораторных животных вызывал дозозависимое увеличение времени образования тромба, но это не приводило к уменьшению площади ИМ в модели «ишемия—перфузия». Клинических преимуществ терутробана в эффективности или безопасности (повышал риск кровотечений) по сравнению с лечением аспирином продемонстрировать также не удалось. Два новых ингибитора тромбоксановых рецепторов (Z-335 и BM-573) находятся на разных стадиях доклинического изучения, и перспективы их клинического применения пока неизвестны [2,4,6].

Пикотамид также был многообещающим препаратом, он снижал смертность у пациентов с диабетом и заболеваниями периферических артерий на протяжении 2 лет, при этом не повышал риск кровотечений.

Ридогрел оказался не эффективней аспирина при ОКС и ИМ. EV-077 показал выраженное снижение активности тромбоцитов у здоровых волонтёров и больных сахарным диабетом, сейчас он проходит 2 фазу клинических испытаний [7].

Двойная антиагрегантная терапия (ДАТ или ДААТ, dual antiplatelet therapy DAPT)

На сегодняшний день существуют определённые клинические ситуации, характеризующиеся высоким риском тромботических осложнений и требующие использования комбинации антитромбоцитарных препаратов, при этом наибольшую доказательную базу имеет комбинация АСК и препаратов группы антагонистов рецепторов тромбоцитов P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел и др.). Такая комбинация оказалась особенно эффективной у больных с острым коронарным синдромом, а также у пациентов, перенёсших чрескожное коронарное вмешательство. Среди всех возможных вариантов в клинической практике широко используют комбинацию АСК и клопидогрела как наиболее изученную и доступную. Применение именно этой комбинации обозначается термином «двойная антитромбоцитарная терапия», которая сегодня составляет основу лечения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧКВ.

Огромное множество испытаний показало, что комбинация аспирина с антагонистом P2Y12-рецепторов оказывает более выраженный антитромбоцитарный эффект, чем только аспирин. Это привело к массовому использованию клопидогрела. Кроме того, в ДАТ используются празугрел и тикагрелор, они имеют больший эффект, хотя и более высокий риск кровотечений. Клиническая польза блокаторов гликопроотеиновых IIb/IIIa рецепторов в этой комбинации сомнительна, и они больше используются как средство экстренной терапии и при ЧКВ. В комбинации с аспирином показал свою эффективность ворапаксар, однако его применение ограничено ввиду серьёзного повышения риска кровотечений [10]

Современные международные руководства рекомендуют добавлять к ДАТ приём ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые снижают геморрагический риск у пациентов с анамнезом кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Препараты этой группы необходимы также лицам с несколькими факторами риска развития кровотечений ЖКТ, которые требуют назначения антитромбоцитарной терапии. Результаты недавно опубликованного мета-анализа обсервационных исследований и данные специального анализа рандомизированных контролированных исследований свидетельствуют о том, что приём ИПП снижает риск кровотечений на 41%, а риск смерти — на 18% по сравнению с отсутствием приёма препаратов этой группы.

Однако ИПП могут влиять на выраженность антитромбоцитарного эффекта клопидогрела, снижая формирование его активного метаболита. FDA и ЕМА сделали предупреждения, касающиеся потенциального клинического воздействия ИПП и их фармакокинетических взаимодействий. Большинство больных, включённых в мета-анализ, принимали омепразол — самый мощный среди ИПП ингибитор CYP2C19 [8].

Добавление третьего препарата.

Несмотря на выраженный антиагрегантный эффект ДАТ, у некоторых пациентов продолжают развиваться ишемические поражения органов, что ставит в необходимость блокировать другие пути активации тромбоцитов. Самым важным для активации тромбоцитов соединением является тромбин. Важно, что уровни тромбина остаются повышенными после ОКС, и, таким образом, блокирование эффекта тромбина является важной стратегией по снижению сердечно-сосудистых событий у пациентов, получающих ДАТ. Существуют два подхода: непрямая модуляция эффектов тромбина путём блока PAR-1 рецепторов и прямое ингибирование тромбина или же тромбина и других факторов выше по коагуляционному каскаду. Непрямые ингибиторы тромбина применяются давно. с эпохи антагонистов витамина К, имеющих, несмотря на очевидную эффективность, ряд существенных недостатков. Появление НАОК вдохнуло новую жизнь в это направление, в частности, в определённых ситуациях возможны комбинации ДАТ и ривароксабана [7].

Подробней о ДАТ в последнем руководстве ESC (источник 13), прикреплено к посту документом.

Профилактика и лечение кровотечений

Ключевой стратегией по предотвращению кровотечений является индивидуализированная терапия, которая включает оценку факторов риска кровотечений, путь доступа, подбор дозировки, использование ИПП и правильный выбор ингибитора P2Y12-рецепторов [13].

Ввиду выраженных и убедительных антиагрегантных эффектов ингибиторов P2Y12-рецепторов всё чаще предлагается остановить использование аспирина после острой фазы заболевания и продолжать использовать только празугрел или тикагрелор в качестве монотерапии. Эффективность блокаторов P2Y12-рецепторов во вторичной профилактике ишемических событий была выше аспирина, хотя ниже, чем у комбинации [7].

Обсуждается совместное использование фибринолитиков и аспирина — такая комбинация не повышает риск тромбозов и предупреждает кровотечения при операциях у пациентов с высоким риском кровотечений. При сильном кровотечении и неэффективности традиционных мер может быть использован рекомбинантный фактор VII, хотя это может привести к повышению риска тромбов, особенно у пациентов с заболеваниями сосудов [9].

Мониторинг антиагрегантной терапии

Важным вопросом остается необходимость мониторинга пациентов, принимающих антиагреганты. Это может иметь быть полезно для коррекции дозы антиагрегантов и снижения риска осложнений.

С целью оценки эффективности и безопасности проводимой антиагрегантной терапии предлагается использование различных методик, наиболее распространены следующие:

• определение агрегации тромбоцитов оптическим методом по Борну в присутствии агонистов — АДФ и арахидоновой кислоты;

• прикроватные «быстрые» тесты: система PFA-100 (Platelet Function Analyzer), VerifyNow, Plateletworks;

• определение стабильного метаболита TXA2 -11-дегидротромбоксана В2 в моче.

Согласно современным клиническим рекомендациям и консенсусам специалистов, тестирование ФАТ (агрегационной способности тромбоцитов) может быть рекомендовано у пациентов, получающих ДАТ в ряде клинических ситуаций. Однако вопрос о возможности, необходимости и эффективности контроля ФАТ у всех без исключения лиц, получающих антиагрегантную терапию, остается предметом изучения.

Оптическая агрегометрия — по-прежнему «золотой стандарт» оценки ФАТ, несмотря на трудоёмкость, затратность и недостаточную воспроизводимость между разными операторами и реагентами. Данный метод используется для оценки эффекта АСК, блокаторов P2Y12 рецепторов и ингибиторов GP IIb/IIIa рецепторов.

В основе метода ОА лежит стимуляция in vitro активации тромбоцитов в присутствии агонистов агрегации (АДФ, арахидоновая кислота, коллаген, адреналин). Активация тромбоцитов ведёт к формированию агрегатов тромбоцитов и к увеличению светопропускаемости образца плазмы, которая оценивается фотоспектрометром. Создатели современных коммерческих агрегометров делают попытки преодолеть недостатки, присущие данному методу. Методы исследования ФАТ могут быть использованы для выявления пациентов с высоким риском, но их использование для персонализации антиагрегантной терапии требует дальнейшего изучения, в том числе в крупномасштабных исследованиях [13]. Разработан и доступен для применения ряд «прикроватных» устройств «быстрой» (экспресс) оценки ФАТ, сопоставимых по своим возможностям как с оптической агрегометрией (ОА) (например, уровень ингибирования тромбоцитов, определенный с использованием ОА, коррелировал с результатами, полученными с помощью VerifyNow P2Y12) и проточной цитометрией, так и между собой. Гораздо подробнее про контроль антиагрегантной терапии в источнике 3.

Источники:

1. Венгеровский А. И. Фармакология Курс лекций: учеб. пособие. - 4 изд М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2015.
2. Михайлова И. Е. Антитромбоцитарные препараты в профилактике и лечении коронарного атеротромбоза. Обзор литературы //Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. – 2014.
3. Пучиньян Н. Ф. и др. Проблема контроля эффективности антитромбоцитарной терапии в кардиологической практике //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2017. – Т. 13. – №. 1.
4. Capodanno D., Alberts M., Angiolillo D. J. Antithrombotic therapy for secondary prevention of atherothrombotic events in cerebrovascular disease //Nature Reviews Cardiology. – 2016.
5. Capodanno D., Ferreiro J. L., Angiolillo D. J. Antiplatelet therapy: new pharmacological agents and changing paradigms //Journal of Thrombosis and Haemostasis. – 2013
6. Depta J. P., Bhatt D. L. New approaches to inhibiting platelets and coagulation //Annual review of pharmacology and toxicology. – 2015
7. Franchi F., Angiolillo D. J. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome //Nature Reviews Cardiology. – 2015
8. Franchi F., Rollini F., Angiolillo D. J. Antithrombotic therapy for patients with STEMI undergoing primary PCI //Nature Reviews Cardiology. – 2017
9. Hall R., Mazer C. D. Antiplatelet drugs: a review of their pharmacology and management in the perioperative period //Anesthesia & Analgesia. – 2011
10. McFadyen J. D., Schaff M., Peter K. Current and future antiplatelet therapies: emphasis on preserving haemostasis //Nature Reviews Cardiology. – 2018.
11. Mega J. L., Simon T. Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments //The Lancet. – 2015.
12. Michelson A. D. Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascular disease //Nature Reviews Drug Discovery. – 2010.
13. Valgimigli M. et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS //European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. – 2017. Исправления: https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehx638/4566123