Анемия хронического воспаления (АХВ)

Анемия хронического воспаления (АХВ) — анемия легкой или средней степени тяжести у пациентов с хроническими инфекционными, воспалительными или онкологическими заболеваниями, также наблюдается при ревматоидном артрите, различных тяжелых травмах, заболеваниях сердца и сахарном диабете. 

Эта анемия занимает второе место по распространенности после железодефицитной анемии (ЖДА), с которой и проводят дифференциальный диагноз. Известно, что заболеваемость АХВ растет с возрастом, затрагивая более 3/4 пожилых людей, у которых не было выявлено явной причины анемии, что свидетельствует о многофакторной этиологии данного состояния. АХВ обнаруживается у пациентов, у которых болезнь вызывает активный иммунный и воспалительный ответ (рис. 1).

Однако нельзя ставить диагноз АХВ при анемии, наблюдаемой у пациентов с хроническими заболеваниями, поскольку так можно пропустить истинную причину при ее наличии. Необходимо искать основную причину анемии у всех пациентов, в особенности нужно подтвердить или опровергнуть железодефицитную анемию.

Этиология

Инфекционные и воспалительные заболевания. При инфекционных и воспалительных заболеваниях клетки иммунной системы выделяют цитокины, которые являются медиаторами воспаления, запускают каскады реакций, которые по своей сути являются защитой. Однако цитокины также могут влиять на нормальные функции организма, и при АХВ они препятствуют поглощению и использованию организмом железа, необходимого для построения гемоглобина, а также снижают продукцию и активность эритропоэтина. Несмотря на название “хронического воспаления”, иногда острые инфекционные заболевания могут вызывать анемию. Инфекционные заболевания, вызывающие АХВ, включают в себя: туберкулез, ВИЧ, СПИД, эндокардит, остеомиелит. К воспалительным заболеваниям, вызывающим АХВ, относят: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, диабет, сердечная недостаточность. Воспалительные болезни кишечника вызывают анемию, которая, однако, связана с недостатком всасывания железа и кровотечениями в просвет пищеварительного тракта.

Болезни почек. У пациентов с заболеваниями почек может развиваться анемия по нескольким причинам. В патологическом состоянии почки не синтезируют достаточного количества эритропоэтина. Кроме того, заболевание почек приводит к аномальным абсорбции и использованию железа, что характерно для АХВ. Тяжесть анемии прямо пропорциональна тяжести заболевания, поэтому большинство пациентов с почечной недостаточностью имеют анемию. 

Онкология. АХВ может возникать при различных злокачественных новообразованиях, например, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфоме, раке молочной железы. Подобно инфекционным и воспалительным заболеваниям при этих онкологических заболеваниях вырабатываются воспалительные цитокины. Анемия также может быть усугублена химиотерапией и лучевой терапией, которая повреждает костный мозг, а также из-за инвазии опухоли в костный мозг.

В патогенезе АХВ можно выделить несколько путей:

• Нарушение регуляции железа и ретикуло-эндотелиальный железный блок. Это важный патогенетический путь при АХВ, поскольку появляется гипохромная микроцитарная анемия, аналогичная таковой при дефиците железа. Микробная инвазия, злокачественные новообразования и аутоиммунные расстройства вызывают активацию CD3 T-лимфоцитов и макрофагов, которые выделяют цитокины - гамма-интерферон (IFN-γ) (из Т-клеток), фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкины (IL-1, IL-6) (из моноцитов). TNF-α секретируется также нейтрофилами, макрофагами, Т-клетками и естественными киллерами в ответ на стимуляцию IL-2, гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, фактором активации тромбоцитов. Ингибируется секреция TNF-α трансформирующим ростовым фактором (TGF-β), IL-6 и простагландином E2. Бактериальные липополисахариды и IL-6 индуцируют высвобождение гепсидина из гепатоцитов, вызывая снижение активности белка ферропортина 1, что приводит к блокаде переноса железа из энтероцитов двенадцатиперстной кишки в кровь. Липополисахариды и IL-6 также регулируют экспрессию переносчика двухвалентного металла (DMT-1), который представляет собой трансмембранный белок, участвующий в поглощении железа макрофагами. На мембране макрофагов также ингибируется экспрессия ферропортина 1, что угнетает экспорт железа из макрофагов в растущие предшественники эритроцитов. Гепсидин, продуцируемый гепатоцитами, представляет собой похожую на шпильку молекулу и ингибирует абсорбцию железа из двенадцатиперстной кишки, а также высвобождение железа макрофагами костного мозга. Регуляция абсорбции железа в кишечники и концентрации железа в плазме и тканях опосредована снижением активности ферропортина 1, который, как уже говорилось, имеется в мембране макрофагов, а также гепатоцитов и энтероцитов. Гепсидин также снижает трансэпителиальный перенос железа в кишечнике, вызывая убиквитин-зависимый протеолиз DMT-1. Однако на самом деле выделение гепсидина - это защитный механизм, который приводит к снижению содержания железа в плазме крови, тем самым не давая бактериальным или раковым клеткам так необходимое им железо.  Эритропоэз ингибируется несколькими цитокинами, включая IFN-γ, трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β) и TNF-α. Действие последних двух цитокинов опосредуется через сигнальный путь митоген-активируемых протеинкиназ семейства p38, тогда как IFN-γ действует через путь, связанный с янускиназами (JAK/STAT). Активация этого пути приводит к увеличению количества внутриклеточных факторов, которые усиливают апоптоз, регулируя транскрипцию, и, в конце концов, вызывают миелосупрессию. IFN-γ стимулирует транскрипцию ферритина с одной стороны и ингибирует экспрессию мРНК рецептора трансферрина (TfR) через регуляторно-белковый процесс, контролируемый железом. IFN-γ также увеличивает экспрессию DMT-1, который участвует в активном переносе молекул железа из просвета двенадцатиперстной кишки в цитоплазму энтероцитов, что в общем-то бессмысленно, поскольку DMT-1 разрушаются из-за влияния гепсидина. Следовательно, поглощенное железо сохраняется в просвете кишечника и теряется (а если часть железа и всасывается энтероцитами, то оно там остается и по сути пропадает из-за сниженной активности ферропортина 1), тогда как уровень ферритина в сыворотке остается повышенным несмотря на явный дефицит железа. Макрофаги костного мозга хоть и поглощают повышенное количество железа, не отдают его предшественникам эритроцитов опять же из-за сниженной активности ферропортина 1.

• Снижение эритропоэза. IFN-γ индуцирует апоптоз в предшественниках эритроцитов путем увеличения синтеза оксида азота и мРНК синтазы оксида азота. Оксид азота снижает активность эритропоэтина in vitro. Сам IFN-γ снижает количество и активность эритропоэтина (это даже снижает эффективность введения экзогенного эритропоэтина), а также снижает экспрессию других факторов роста, таких как фактор стволовых клеток (SCF). IL-6 подавляет экспрессию гена SLC4a1 в поздних предшественниках эритроцитов и тем самым снижает синтез гемоглобина. Он также уменьшает массу и функцию митохондрий у ранних предшественников эритроцитов. Все это закономерно ведет к сокращению срока жизни эритроцитов, их неэффективности, и, в дальнейшем, гипоксии, которая усиливает синтез гепсидина. Железо из эритроцитов поглощается макрофагами, что ведет к дальнейшему снижению сывороточного железа.

• Инфильтрация костного мозга. Вторичная по отношению к опухолевым заболеваниям анемия возникает по 3 основным механизмам: снижение количества эритроцитов из-за инвазий опухолей, влияния цитотоксических препаратов, неоптимального питания; увеличение потери красных клеток (гемолиз или кровоизлияние); дисплазии и аплазии. В большинстве случаев эти механизмы могут происходить вместе, однако, основным механизмом является воспалительный процесс, вызванный опухолью. Похоже, что поражение костей злокачественными клетками, приводящее к физической обструкции и разрушению костного мозга, с течением заболевания встречается у многих видов злокачественных опухолей. Однако в некоторых случаях при злокачественных новообразованиях наблюдается значительная анемия при отсутствии инвазии костного мозга или нехватки жизненно важных питательных веществ. Это означает, что анемию вызывают другие патофизиологические пути. Опухоли вызывают секрецию циклооксигеназы-2, фактора роста эндотелия сосудов, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, IL-6 и TNF-α, которые приводят к раковой кахексии и анемии. Было также отмечено, что целекоксиб, ингибитор циклооксигеназы-2, противодействует анемии и кахексии. Эффекты нескольких цитокинов, участвующих в развитии АХВ, показаны в таблице ниже (рис. 2).

Диагностика

Сами по себе заболевания, вызывающие АХВ, имеют свои симптомы, но помимо них сама анемия вызывает изменения, причем довольно неспецифические. Клиницисты должны с осторожностью относиться к нижеперечисленным симптомам, не считать их незначительными или списывать на пожилой возраст. У пациентов с анемией хронического воспаления могут выявляться следующие симптомы:

• Общая слабость или недомогание, утомляемость;
• Боли в теле без четкой локализации или миалгии;
• Головокружение;
• Синкопе или пресинкопе;
• Снижение толерантности к физической нагрузке;
• Дискомфорт в груди;
• Ощущение сердцебиения;
• Сниженная толерантность к низким температурам;
• Нарушения сна;
• Потеря концентрации, внимания;
• Потеря аппетита.

При физикальном обследовании выявляются:

• Бледность кожных покровов;
• Снижение когнитивных способностей;
• Бледная конъюнктива глаз;
• Ортостатическая гипотензия, тахиаритмии;
• Тахипноэ;
• Асцит;
• Гепатоспленомегалия.

Лабораторная диагностика

В общем анализе крови в начале заболевания наблюдается нормохромная и нормоцитарная анемия, которая с дальнейшим прогрессированием заболевания становится гипохромной и микроцитарной. Концентрация гемоглобина обычно составляет 80-95 г/л (анемия легкой и средней степени тяжести) и крайне редко снижается до 60 г/л и ниже. В случае тяжелой степени анемии нужно тщательно искать другие причины. Количество ретикулоцитов обычно снижается, так же как и при ЖДА. ОАК может дать информацию об основной причине анемии: тромбоцитоз в случаях хронического кровоизлияния, токсическая зернистость нейтрофилов и нейтрофилез при тяжелом сепсисе, гиперсегментированные нейтрофилы при дефиците питательных веществ, дефицитах фолата или витамина B12, онкологических заболеваниях.

Основное различие между АХВ и ЖДА заключается в том, что при ЖДА существует абсолютный недостаток железа (ферритин в сыворотке ниже 30 нг/мл), тогда как причины у АХВ другие и их множество, железа в организме достаточно, однако оно недоступно предшественникам эритроцитов.

При АХВ содержание трансферрина в норме или незначительно снижено, количество сывороточного железа и насыщение трансферрина снижаются, уровни свободного протопорфирина и ферритина сыворотки увеличены. Окрашивание костного мозга берлинской лазурью выявляет увеличенное содержание железа в макрофагах. При АХВ насыщения трансферрина не происходит из-за снижения содержания железа в сыворотке, которое обусловлено “отложением” железа в тканевых макрофагах. 

В настоящее время содержание в сыворотке гепсидина считается наиболее точным маркером дифференцировки АХВ от ЖДА. Лабораторные различия между АХВ и ЖДА, а также результаты при ситуациях, когда сосуществуют оба состояния, перечислены в таблице ниже (3).

Лечение

Цели лечения АХВ включают: увеличение кислородной емкости крови, выявление и лечение основной причины анемии. При этом анемия осложняет течение ХБП, ХСН и онкологических заболеваний, поэтому в таких ситуациях важно оптимизировать концентрацию гемоглобина, поскольку это улучшает прогноз и выживаемость таких пациентов.

Эритропоэтин противодействует антипролиферативным эффектам провоспалительных цитокинов, а также стимулирует поглощение железа и биосинтез гема в предшественниках эритроцитов. Эритропоэтин и эритропоэтин-стимулирующие агенты (ЭСА) следует использовать в сочетании с железом, целевое количество гемоглобина должно составлять 110-120 г/л. Однако вероятность общих побочных эффектов эритропоэтина и их тяжести следует оценивать у каждого пациента в отдельности. Побочные эффекты включают в себя: повышенное кровяное давление, лихорадку, гипертоническую энцефалопатию, тромбоэмболические осложнения.

Железотерапия может быть не очень эффективной при АХВ, поскольку железа в организме достаточно, а вот его доступность для предшественников красных клеток снижена. Кроме того, некоторым микроорганизмам и опухолевым клеткам железо необходимо для существования. Также оно оказывает ингибирующее действие на иммунную систему, подавляя IFN-γ-опосредованные пути. Железо усиливает образование гидроксильных радикалов, которые вызывают повреждение тканей.

Однако в ситуациях недостаточного потребления или абсорбции, т.е. при абсолютном дефиците железа, можно вводить препараты железа парентерально. Также у пациентов с воспалительными болезнями кишечника и ХБП эффективно введение препаратов железа парентерально вместе с эритропоэтин-стимулирующими агентами. Помимо этого, препараты железа показывают свою эффективность при применении у пациентов, у которых эритропоэтин не эффективен.

Переливание эритроцитарной массы является важным и быстрым вариантом лечения, особенно у лиц с тяжелой анемией (гемоглобин менее 65 г/л), связанной с сердечной недостаточностью. Однако долгосрочное переливание эритроцитов связано с повышенной смертностью, главным образом из-за перегрузки железом и иммунной активации HLA-системы.

ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты в нескольких клинических исследованиях снижали синтез TNF-α и IL-6. ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты также могут использовать в лечении АХВ при ревматоидном артрите и сахарном диабете, что в значительной степени опосредовано действием на транскрипционный фактор NF-κB. Полиненасыщенные жирные кислоты имеют преимущество в том, что они безопасны и практически не имеют побочных эффектов.

Гепсидин является интересной целью лечения АХВ из-за его центральной патогенетической роли. Было обнаружено, что высокий уровень гепсидина коррелирует с неэффективностью эритропоэтина и эритропоэтин-стимулирующих агентов (ЭСА). Из этого следует, что ингибирование гепсидина может улучшить ответ на эритропоэтин. Был создан новый антигепсидиновый агент (NOX-H94), который приводит к разрешению анемии в исследованиях на животных. Было обнаружено, что комбинированное лечение ингибиторами гепсидина и ЭСА превосходит лечение только ЭСА на животных моделях. GDF-15 также был предложен в качестве основной цели таргетной терапии из-за его центральной роли в мутагенезе, ангиогенезе и метастазировании, а также АХВ при различных злокачественных новообразованиях. Идея комбинированной терапии стала более привлекательной с момента выявления независимого от гепсидина патогенетического пути развития АХВ.

Другие терапевтические цели в будущем будут включать в себя ингибирование экспрессии генов, кодирующих провоспалительный гормон гепсидин. Однако для выяснения его защитных ролей потребуются дополнительные исследования, поскольку нужно учитывать последствия торможения этих генов. Гены, кодирующие десатуразы жирных кислот, ферменты, ограничивающие скорость синтеза ω-3 полиненасыщенных жирных кислот, представляют собой еще одну интересную мишень. Воздействие на эти гены будет иметь более специфическое влияние, особенно у пациентов, страдающих от терминальных хронических заболеваний.

Источники:

1. Madu A. J., Ughasoro M. D. Anaemia of Chronic Disease: An In-Depth Review //Medical Principles and Practice. – 2017. – Т. 26. – №. 1. – С. 1-9.
2. https://goo.gl/T4L6h9;
3. https://goo.gl/mwujKT;