Воспалительная реакция на эмбрион у сумчатых приводит к родам, а у плацентарных — к имплантации

Анализ генов, задействованных во время короткой беременности сумчатого млекопитающего домового опоссума, привел ученых к выводу о том, что первый этап беременности у сумчатых и плацентарных млекопитающих гомологичен. В то же время у сумчатых этот этап представляет собой иммунный ответ матери на плод, то есть воспалительную реакцию, приводящую к родам. Выдвинутое исследователями предположение об эволюционном происхождении первого этапа беременности у плацентарных — имплантации — от воспалительной реакции может по-новому объяснить парадоксальные данные о важности воспаления в начале беременности у плацентарных. Ключевая же инновация плацентарных, по мнению авторов, состоит в их способности управлять этим воспалением и подавлять его на длительное время.

При слове «беременность» мы, как правило, думаем о любом внутриутробном развитии детеныша, однако в более узком смысле оно обозначает свойственное только млекопитающим состояние, которое начинается вовсе не с оплодотворения яйцеклетки, а несколько позже, когда оплодотворенное и несколько раз поделившееся яйцо достигает слизистой оболочки матки и соприкасается с ней. Слизистая матки, эндометрий, состоит из двух основных клеточных компонентов: из клеток эпителия и клеток стромы. И те, и другие клетки основательно готовятся к будущей встрече с яйцом.

У человека (у женщин), например, такая подготовка происходит каждый раз во время последней фазы менструального цикла. Клетки стромы разрастаются, эпителиальные клетки обзаводятся дополнительными выростами и микроворсинками, появляется и разрастается множество желез — в целом эндометрий значительно утолщается. Контакт между подготовленным эндометрием и яйцом приводит к имплантации зародыша — закреплению его на стенке матки. После имплантации из тканей зародыша развивается плацента, которая своими выростами вдается в эндометрий и в дальнейшем обеспечивает дыхание и питание зародыша. Часть тканей эндометрия в месте прикрепления зародыша так же входит в состав плаценты, в них происходит значительное разрастание сосудов и приток крови. Контакт и имплантация у человека происходят на 6–7 сутки после оплодотворения, следующая за ними плацентация длится весь первый триместр беременности. На втором-третьем триместре происходит быстрый рост и развитие плода. В конце третьего триместра ткани эндометрия готовятся к отторжению плаценты, связь нарушается и наступают роды.

Все стадии беременности характеризуются своими особенностями, однако наиболее критической является стадия имплантации. Так, у человека примерно 75% неудачных беременностей являются результатом нарушения процесса имплантации. Без этой стадии невозможно дальнейшее развитие плода. И, к сожалению, именно неготовность эндометрия к имплантации, которая чаще всего и является первопричиной неудачных беременностей, хуже всего поддается лечению.

Вовсе не у всех млекопитающих появление детенышей происходит по описанному выше сценарию. Среди современных млекопитающих выделяют три основные группы: однопроходные, сумчатые и плацентарные. Традиционно считается, что однопроходные отделились от общей ветви развития млекопитающих раньше всех, примерно 161–217 млн лет назад (рис. 2, коричневая ветвь), и представляют собой наиболее примитивную группу млекопитающих. Наилюбопытнейшая их особенность дала им их второе название — яйцекладущие. Хотя у этих животных и есть шерсть, молочные железы и другие особенности, свойственные млекопитающим, их детеныши вылупляются из яиц. Группы сумчатых (рис. 2, красная ветвь) и плацентарных разошлись несколько позже — по последним данным, примерно 160–172 млн лет назад (см.: Z.-X. Luo et al., 2011. A Jurassic eutherian mammal and divergence of marsupials and placentals); на рис. 2 это событие еще отнесено к более позднему, меловому, периоду.

Сумчатых млекопитающих считают более примитивными, чем плацентарных. У них детеныш рождается сильно недоразвитым и должен самостоятельно забраться в сумку матери и крепко-накрепко вцепиться в находящийся там сосок. В таком положении он и проводит первые недели/месяцы своей жизни. Само живорождение, судя по всему, среди млекопитающих появилось лишь один раз — после отделения однопроходных от общей ветви. Для сравнения, среди чешуйчатых рептилий это событие независимо произошло 115 раз (D. G. Blackburn, 2015. Evolution of vertebrate viviparity and specializations for fetal nutrition: a quantitative and qualitative analysis). Вероятнее всего, общие предки сумчатых и плацентарных не откладывали яйца уже с середины юрского периода.

У сумчатых вынашивание детеныша очень короткое, и этот процесс пока плохо изучен. У самок этих необычных зверей по две матки, раздвоенное влагалище и, соответственно, раздвоенный пенис у самцов. Зародыш начинает свое развитие в яйце и вылупляется из него лишь незадолго перед родами. После вылупления он контактирует с эндометрием матери и прикрепляется к нему, затем происходит формирование плохо развитой плаценты, но очень скоро эта связь разрушается и наступают роды. Таким образом, у сумчатых беременностью в узком смысле является очень короткий промежуток времени между прикреплением зародыша и родами — около 15–35% времени от и так очень короткого внутриматочного развития (L. Selwood, 2000. Marsupial egg and embryo coats). Именно этот небольшой, но очень важный этап и изучили исследователи из США на примере домового опоссума (рис. 1).

С момента зачатия и до родов у опоссума проходит всего 14 дней. На 11-й день развития покровы эмбриона и эндометрий уже имеют множество складок, точно соответствующих друг другу, но физического контакта между ними нет, так как их разделяет еще не разорвавшаяся яйцевая оболочка. На 12-й день происходит вылупление, эндометрий уплощается и расширяется, его эпителиальный слой выделяет большое количество секрета, препятствующего хорошему контакту между эмбрионом и матерью. Однако именно в середине 12-го дня эмбрион прикрепляется к железистой стенке матки.

Ученые сравнили экспрессию генов в матке опоссума до оплодотворения, на 7-й и на 13,5-й день после оплодотворения. Оказалось, что целые кластеры генов меняют свою активность в течение внутриутробного развития зародыша, причем 51% изменений были обеспечены отличием последней стадии от двух предыдущих. Именно на 13,5-й день, когда между матерью и зародышем имеется физический контакт, исследователи обнаружили повышение уровня экспрессии генов, которые у плацентарных считаются маркерами процесса имплантации (рис. 3). После этого открытия было решено провести полное (насколько позволяли данные) сравнение транскриптомов опоссума во время прикрепления зародыша и плацентарных во время имплантации. Информацию об изменениях в транскрипции у плацентарных (кроликов и человека) исследователи взяли из предыдущих исследований других авторов (J.-L. Liu et al., 2016. Identification of gene expression changes in rabbit uterus during embryo implantation; A. Riesewijk et al., 2003. Gene expression profiling of human endometrial receptivity on days LH+2 versus LH+7 by microarray technology; S. Mirkin et al., 2005. In search of candidate genes critically expressed in the human endometrium during the window of implantation; L. C. Kao et al., 2002. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation).

Оказалось, что из известных для кролика 217 генов, экспрессия которых повышена во время имплантации, 83 имеют повышенную экспрессию на стадии прикрепления зародыша у опоссума. Среди генов, маркирующих готовность к имплантации у человека, порядка трети (по разным исследованиям это 31 из 92, 10 из 28 и 20 из 66 генов) также активизируются во время формирования контакта между матерью и зародышем у опоссума. Такое перекрытие между генами значимо и в совокупности с анатомическими особенностями беременности сумчатых говорит о гомологии между процессом прикрепления у сумчатых и процессом имплантации у плацентарных. В связи с тем, что сумчатые являются более примитивной группой, можно предположить, что у общих предков сумчатых и плацентарных беременность в узком смысле проходила как некий вариант типичного для сумчатых процесса прикрепления зародыша к эндометрию, а уже от этого варианта произошла имплантация плацентарных.

Во время беременности плацентарных наблюдаются три иммунологически различающихся этапа (рис. 4). Во время имплантации и плацентации возникают признаки воспаления в организме. На этом этапе эмбрион нарушает целостность эпителиального покрова матери, часть клеток гибнет и иммунная система должна расчистить это «поле битвы». Именно в этот период наблюдается так называемая тошнота беременных. На втором иммунологическом этапе битва завершена и признаки воспалительной реакции исчезают, а будущая мама чувствует себя лучше всего. В конце беременности воспалительные процессы возобновляются и приводят к отторжению плаценты маткой и к родам.

С одной стороны, воспаление, особенно на первом этапе беременности, — вещь неприятная и кажется, что оно угрожает эмбриону. Но с другой стороны показано, что прием противовоспалительных средств в период имплантации снижает вероятность успешно забеременеть, а небольшое локальное повреждение тканей в матке, наоборот, может повысить эту вероятность (G. Mor et al., 2011. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site). Кроме того, такие клетки иммунной системы, как макрофаги, в норме уничтожающие патогены, попавшие в организм, входят в состав плаценты, где они полностью меняют свои функции и начинают поддерживать эмбриональные клетки плаценты. Получается парадоксальная ситуация: воспаление, которое обычно имеет целью уничтожить чужеродный объект (а половина генетической информации эмбриона происходит от отца, и назвать его частью организма матери было бы ошибкой), необходимо для начала беременности.

В обсуждаемом исследовании многие гены, экспрессия которых повышается как у плацентарных, так и у сумчатых, относятся к генам, задействованным в воспалительном процессе, иммунном ответе и синтезе цитокинов. Иммунологически прикрепление эмбриона к эндометрию у сумчатых сопровождается воспалительными и ранозаживляющими процессами: увеличивается количество макрофагов, повышается активность нейтрофилов, растет экспрессия генов, вовлеченных в синтез и метаболизм простагландинов. Исследователи полагают, что именно иммунный ответ матери, именно воспаление и приводит к родам у опоссума. При этом все описанные особенности процесса относятся только к периоду после разрыва яйцевой оболочки.

Таким образом, короткая беременность сумчатых (всего 2 дня у опоссума) представляет собой не что иное, как воспалительный ответ матери на прикрепление эмбриона к стенке матки. Если вспомнить, что прикрепление эмбриона у сумчатых и имплантация плацентарных гомологичны, можно прийти к предположению о том, что самый первый и самый уязвимый этап беременности плацентарных произошел от воспалительной реакции в ответ на чужеродное тело — эмбрион. А отсюда напрашивается вывод: плацентарные по сравнению со своими предками изобрели не беременность или плаценту в целом, а способность управлять воспалительным процессом и подавлять его на длительном втором иммунологическом этапе беременности.

Источник: Oliver W. Griffith, Arun R. Chavan, Stella Protopapas, Jamie Maziarz, Roberto Romero and Gunter P. Wagner. Embryo implantation evolved from an ancestral inflammatory attachment reaction // PNAS, 2017. DOI: 10.1073/pnas.1701129114.

Алёна Сухопутова

@funscience to be continued...