Вакцинация подростков и детей от COVID-19: обзор одобренных вакцин и оценка рисков

Андрей Кочетков, эксперт проекта V1V2.ru

Аннотация

С началом вакцинации возрастных групп 12-17 лет, 5-11 лет, а также более младших групп, возникают вопросы о необходимости таковой вакцинации и оценке рисков вакцина vs. болезнь. Здесь мы попытаемся проанализировать и сравнить таковые риски для различных вакцин и оценить их возможное влияние на сокращение рисков последствий COVID-19.

Некоторые контраргументы против начала вакцинации сводятся к тому, что наибольшие риски тяжёлого течения и летального исхода относятся к группам старшего возраста и наличия сопутствующих заболеваний, вследствие чего, по мнению ВОЗ, было бы справедливо вначале вакцинировать все группы риска во всех странах, и лишь потом приступать к вакцинации подростков и детей [1]; здесь мы также приведём аргументы в пользу раннего начала вакцинации младших возрастных групп.

Эффективность вакцин в предотвращении тяжёлого течения заболевания в условиях доминирования омикрон-варианта

В настоящий момент для вакцинации подростков и детей по экстренным показаниям одобрено несколько типов вакцин, в частности: цельновирионные инактивированные (Sinovac CoronaVac и Sinopharm BBIBP-CorV), белковые субъединичные рекомбинантные (GIGB-66, торговое наименование Abdala), мРНК-вакцины (BioNTech/Pfizer bnt162b2, торговое наименование Comirnaty и Moderna mRNA-1273, торговое наименование Spikevax), ДНК-вакцины (ZyCoV-D) и векторные вакцины (Гам-КОВИД-Вак-М [2], торговое наименование Спутник М).

Эти вакцины в первом приближении можно разделить на две группы: способствующие выработке Т-клеточного цитотоксического ответа (мРНК, ДНК и векторные) и не способствующие / способствующие в малой степени (цельновирионные инактивированные и белковые субъединичные рекомбинантные). Причиной этому служит тот факт, что на поверхности ядерных клеток существуют молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC), причём их бывает два вида: MHC I и MHC II. MHC I существует у всех ядерных клеток, и именно он распознаётся Т-киллерами. MHC II есть только у специализированных антигенпрезентирующих клеток. Для того, чтобы получить значимый Т-клеточный цитотоксический ответ, нужно презентировать антиген изнутри обычной (не антигенпрезентирующей) клетки, что и делают мРНК-, ДНК- и векторные вакцины. Исключением в этом ряду являются VLP-вакцины (вирионоподобные частицы), также способные стимулировать Т-клеточный цитотоксический ответ, однако они пока что не одобрены для применения у подростков и детей.

В качестве значимого коррелята защиты от заражения выступает гуморальный иммунитет (титр нейтрализации цитопатического действия вируса) [3], однако Т-клеточный цитотоксический ответ может играть важную роль в предотвращении тяжёлого течения и летального исхода, если заражение случилось.

Нам известно, что предсуществующий Т-клеточный ответ может приводить к абортивному течению коронавирусной инфекции без сероконверсии [4], однако здесь речь идёт о вирусной полимеразе, и роль Т-клеточного ответа на S-белок до конца не ясна; тем не менее, наличие такового ответа следует считать дополнительным фактором в вопросе выбора вакцины.

Из прямых сравнений [5] также известно, что инактивированные вакцины не достигли показателей векторных и мРНК-вакцин по защите от заболевания, госпитализации и летального исхода. Одной из возможных причин этого может служить денатурация шиповидного белка SARS-CoV-2 при инактивации бета-пропиолактоном.

Со сменой доминирующего варианта SARS-CoV-2 с варианта дельта на омикрон можно увидеть значительное падение титра нейтрализации ЦПД вируса [6], таким образом, основной упор, вероятно, стоит сделать на высокоэффективные вакцины, нацеленные на получение как высокого титра нейтрализации ЦПД вируса, так и Т-клеточного цитотоксического ответа. Таких вакцин, одобренных к применению у подростков у детей, всего 4: ZyCoV-D, Гам-КОВИД-Вак-М, bnt162b2 и mRNA-1273.

Осложнения вакцинации, вызывающие опасения

Ни для одной из вышеперечисленных вакцин частые либо умеренно редкие осложнения, приводящие к необходимости госпитализации, не наблюдаются. Мы исходим из того, что такие эффекты будут крайне редки и проявляться в определённых возрастнополовых группах (насколько нам известно из предыдущего опыта применения этих вакцин для групп 18+).

Общими для всех вакцин (не только вышеперечисленных) являются известные неврологические проявления, не несущие угрозы жизни и поддающиеся терапии, такие, как паралич Белла и синдром Гийена-Барре. Они коррелируют с любой воспалительной реакцией, в том числе с обычными простудными заболеваниями, и, вероятнее всего, случайным образом проявляются в популяции. Поскольку эти проявления не представляют особой опасности при своевременной диагностике и терапии и с большой вероятностью появляются и без вакцинации (в т.ч. вследствие коронавирусной инфекции), их следует иметь в виду, но не учитывать в качестве доминирующего фактора при выборе стратегии вакцинации.

Иные проявления зависят от типа вакцины и должны быть рассмотрены подробнее. В частности, миокардиты являются относительно редкими осложнениями применения мРНК-вакцин, в основном у лиц мужского пола младших возрастных групп [7], чаще после второй дозы [8]. Сами по себе поствакцинальные миокардиты являются известными проявлениями: так, их частота после вакцинации от оспы составляла от 1,2 до 1,61 случаев на 100 000 человек [9]. В случае мРНК-вакцин средний риск составил 1,76 (95% CI = 1,33 .. 2,19) случаев на 100 000 [10], что не имеет статистически значимого отличия от названной частоты для осповакцины. Наибольшая частота миокардитов с bnt162b2 составила 13,6 (9,3 .. 19,2) случаев на 100 000 среди лиц мужского пола в возрасте 16-19 лет.

В случае с mRNA-1273 заметно гораздо большее количество миокардитов по сравнению с bnt162b2: по данным агентства здравоохранения Канады [11], в группе 18-29 лет на 5 193 128 доз mRNA-1273 пришлось 143 случая (22/121 первая/вторая дозы), на 12 143 667 доз bnt162b2 пришлось 69 случаев (23/46 соответственно). 95% CI составляет соответственно 2,32..3,22 случая на 100 000 для mRNA-1273 и 0,44..0,71 случая для bnt162b2 (метод Фишера [12]).

В данных условиях ограничение использование вакцины mRNA-1273 для лиц младше 30 лет [13] выглядит разумным при наличии более безопасной альтернативы в виде bnt162b2. Вполне возможно, что уменьшение дозы вакцины mRNA-1273 позволит снизить частоту побочных эффектов до приемлемой.

Среди некоторых из векторных вакцин, в свою очередь, известно такое осложнение, как VITT – тромбозы с тромбоцитопенией, связанные с образованием антител к тромбоцитарному фактору 4 (PF4), изменяющему свою конформацию под воздействием полианионов. Эти эффекты наиболее заметны у вакцины AstraZeneca AZD1222 (Vaxzevria/Covishield) среди женщин в возрасте до 55 лет, однако встречаются также у вакцины Janssen Ad26.COV2.S. Касательно вакцины Гам-КОВИД-Вак (Спутник V), применяемой у взрослых, такие данные в основном ограничены отчётами Аргентины [14], согласно которым наблюдалось два случая тромботической тромбоцитопении и один случай тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которые, вероятно, можно объединить под общей графой VITT с общей частотой 0,02 случая на 100 000; и 3 случая тромбоцитопении (без тромбозов) с той же частотой.

В сравнении с обновлёнными данными США [15], количество госпитализаций детей составило 0,8% от выявленных случаев (что является заниженной оценкой в силу отставания смертей и госпитализаций от заражений при резком росте распространённости инфекции во время последней волны), на 8 471 003 случаев заболевания детей пришлось 747 летальных исходов; таким образом, на 100 000 заболевших пришлось ~800 госпитализаций и 8,82 летальных исходов. Как видно из представленных чисел, риск летального исхода при COVID-19 сравним с риском поствакцинального миокардита (который чаще всего не грозит даже госпитализацией), а риск госпитализации при COVID-19 значительно превышает риски поствакцинального миокардита.

Также следует отметить, что частота миокардитов/перикардитов вследствие COVID-19 (MIS-C у детей [16] и MIS-A у взрослых) являются значительной и ей не стоит пренебрегать при выборе стратегии вакцинации населения.

ДНК-вакцина ZyCoV-D не имеет длительной истории использования; тем не менее, можно заявить, что по результатам II фазы КИ она имеет не слишком высокую иммуногенность при безыгольном способе введения [17], в данном случае следует рассматривать классический (игольный) способ введения, 3 дозы (0-28-56 дней) с коррекцией дозы для подростков и детей (для взрослых хорошую иммуногенность показала только доза 2 мг).

Выбор между вакцинацией подростков и детей и программой COVAX

В связи с вышеуказанными рисками мы не считаем саму постановку вопроса, поднятого ВОЗ, правильной. Очевидно, что низкое качество контроля за использованием вакцин приводит к потере большой части доз вакцины [18], и в данной ситуации правильным выглядит решение поставлять по программе COVAX в первую очередь вакцины, подходящие для вакцинации взрослых людей, в том числе групп риска; вакцины же, одобренные для подростков и детей, использовать в первую очередь с этой целью.

Выбор между вакцинацией и лечением

В настоящий момент существует несколько типов этиотропных лекарственных препаратов, показавших определённую эффективность против инфекции SARS-CoV-2. В их число входят аналоги нуклеозидов (ремдесивир, молнупиравир), ингибиторы протеаз (нирматрелвир+ритонавир, торговое наименование Паксловид), моноклональные антитела. Каждый из этих типов лекарственных препаратов обладает рядом характерных побочных эффектов, так, например, аналоги нуклеозидов могут обладать мутагенным действием, а ингибиторы протеаз – взаимодействовать с бета-клетками, продуцирующими инсулин [19].

Патогенетическая терапия включает в себя глюкокортикостероиды и моноклональные антитела для борьбы с цитокиновым штормом. ГКС имеют массу побочных эффектов (в том числе манифестация мукормикоза, грозящего потерей зрения или летальным исходом) и нежелательны для применения без серьёзных на то оснований.

Таким образом, профилактика инфекции, включающая в себя как вакцинацию, так и немедикаментозные меры, должна быть признана в качестве основной меры борьбы с COVID-19 в том числе среди подростков и детей.

Заключение

Использование одобренных для вакцинации подростков и детей мРНК- и векторных вакцин является единственным способом защиты как от непосредственно болезни COVID-19, так и от последствий коронавирусной инфекции, включающих в себя MIS-C, снижение когнитивных способностей, дебют сахарного диабета, воздействие на репродуктивную систему и иные тяжёлые последствия.

Осложнения вакцинации, вызывающие опасения, крайне редки, не являются летальными и в подавляющем большинстве случаев не требуют госпитализации. Тем не менее ввиду большей частоты побочных эффектов mRNA-1273 следует соблюдать меры предосторожности при вакцинации лиц младше 30 лет (в частности, избегать физических нагрузок в течение нескольких дней после введения вакцины).

Предпочтительными вакцинами для вакцинации подростков и детей на сегодняшний день следует считать bnt162b2 (в мире) и Гам-КОВИД-Вак-М (в России).

_____

1. https://www.who.int/news/item/24-11-2021-interim-statement-on-covid-19-vaccination-for-children-and-adolescents

2. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f925ce88-9e37-45cc-b747-7966ba386b4c

3. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.19.21262278v1

4. https://www.nature.com/articles/s41586-021-04186-8

5. https://assets.researchsquare.com/files/rs-828021/v1_covered.pdf?c=1631876901

6. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.12.472269v1.full

7. https://www.mdpi.com/2227-9067/8/7/607/htm

8. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.09.21263342v2

9. https://www.researchgate.net/profile/Gilbert-Chua/publication/353923241_mRNA_COVID_vaccine_and_myocarditis_in_adolescents/links/611a0a541e95fe241ad4a3b1/mRNA-COVID-vaccine-and-myocarditis-in-adolescents.pdf

10. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2109730