Социальное положение матери влияет на развитие нервной системы ребенка посредством иммунных белков

Коллектив исследователей из США сопоставил уровень социоэкономического неблагополучия полутора тысяч американских матерей с количеством иммунных белков в их крови и особенностями развития нервной системы их детей. Оказалось, что у женщин из социоэкономически неблагополучных семей понижено содержание интерлейкина-8 в сыворотке крови, а у их потомства чаще встречаются неврологические аномалии. Таким образом, изменение концентрации иммунных белков в крови может оказаться важным физиологическим механизмом, посредством которого условия жизни родителей влияют на здоровье детей.

Для развивающегося плода материнский организм — это окружающая среда, друг и враг одновременно. Кровоток матери служит как поставщиком питания, так и непрерывным источником стрессовых факторов. Один из таких факторов — иммунная система матери, которая воспринимает зародыш как инородное и генетически отличное существо, ведь половина ДНК зародыша — отцовская, а значит, чужеродная. До самого появления на свет ребенок как бы находится на осадном положении. Поэтому начиная с двух недель внутриутробного развития плод отделен от матери плацентой, а от ее крови — гемоплацентарным барьером. Это многослойная конструкция, которая позволяет пропускать вещества и клетки в кровеносную систему зародыша, избегая при этом атаки со стороны материнского иммунитета. Однако при накоплении в крови беременной женщины токсичных веществ (или избыточных концентраций нетоксичных) плацента не всегда способна защитить от них плод, что приводит к различным аномалиям развития.

Существует немало исследований, авторы которых пытаются выявить факторы риска при беременности. Например, мы уже знаем, что употребление матерью алкоголя ведет к развитию у ребенка фетального алкогольного синдрома, а курение, среди прочего, повышает риск гибели ребенка при родах (у женщин, выкуривающих до одной пачки сигарет в день, вероятность потерять ребенка возрастает на 25% — см. J. C. Kleinman et al., 1988. The effects of maternal smoking on fetal and infant mortality). Также была неоднократно показана связь между стрессом, который переживает мать во время беременности, и неврологическими заболеваниями детей (см, например, K. O’Donnell et al., 2009. Prenatal stress and neurodevelopment of the child: focus on the HPA axis and role of the placenta).

Однако в том, что касается стресса, данные разнообразны, противоречивы и с трудом выстраиваются в логичную картину. Например, известно, что материнский стресс (депрессия, тревожность, потеря родственника, стихийные бедствия) повышает риск возникновения аутизма (A. S. Brown et al., 2004. Elevated maternal C-reactive protein and autism in a national birth cohort), шизофрении (A. S. Brown et al., 2004. Elevated maternal interleukin-8 levels and risk of schizophrenia in adult offspring), поведенческих и эмоциональных отклонений у ребенка, а также задержку у него умственного развития и овладения языком. Не исключено, что отклонения может вызывать в том числе и бытовой повседневный стресс. Впрочем, есть данные и о том, что стресс незначительной силы, напротив, стимулирует моторное и умственное развитие детей. К тому же особенности развития нервной системы сильно варьируют у детей даже в норме. Отдельно стоит отметить, что все эти исследования проводились в Европе и Северной Америке и не затрагивали бедные страны и страны в состоянии войны. Поэтому до сих пор нет достоверных сведений о том, как влияют на развитие ребенка более сильные стрессовые факторы.

В обсуждаемой статье для оценки рисков взяли комплексный фактор — социоэкономическое неблагополучие матери (socioeconomic disadvantage; см. Socioeconomic status), которое рассчитывали исходя из ее уровня образования, дохода, занятости и семейного положения. Ранее было показано, что социоэкономическое неблагополучие матери коррелирует с развитием неврологических аномалий у плода. Однако механизм влияния этого фактора оставался спорным. В качестве возможных объяснений называли проблемы с питанием (например, дефицит фолиевой кислоты), употребление матерями алкоголя или наркотиков, повышенный уровень в крови белков, стимулирующих воспаление (так называемых провоспалительных). Также ранее было обнаружено, что как высокие, так и низкие концентрации провоспалительных белков коррелируют с нарушениями развития нервной системы плода.

Авторы работы предприняли попытку связать уровень социоэкономического неблагополучия матери, количество в ее крови веществ, способствующих развитию воспаления, и развитие ребенка в одну систему. Они выдвинули гипотезу, согласно которой социоэкономическое неблагополучие матери оказывает влияние на уровень провоспалительных белков в ее крови, а белки, в свою очередь, действуют на развивающуюся нервную систему зародыша.

Исследователи проанализировали данные о 1494 женщинах, участвовавших в перинатальных исследованиях в США с 1959-го по 1966 год (Collaborative Perinatal Project). Для оценки социоэкономического неблагополучия использовали следующие параметры: уровень образования (высшее, полное школьное, неполное школьное), доход (по отношению к черте бедности: больше 150%, 100–150%, меньше 100%), занятость (ручной труд, умственный труд или безработица), а также семейное положение (полная семья, мать-одиночка или мать в разводе/вдова). Каждому параметру присваивали численное значение (0, 1, 2 — чем выше, тем менее благоприятны условия). Если сумма параметров превышала 6, положение женщины считалось неблагополучным.

Затем ученые воспользовались сохраненными образцами сыворотки этих женщин для измерения концентрации белков. Среди множества цитокинов — белков, с помощью которых клетки иммунной системы передают сигналы друг другу и остальным клеткам организма, — выбрали четыре интерлейкина: ИЛ-1𝛽, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 (см. Interleukin_10) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-𝛼). Известно, что концентрации именно этих маркеров изменяются в крови беременных женщин, подвергающихся стрессу, и, следовательно, их детей. Интерлейкин-10 — противовоспалительный фактор, и его концентрация в условиях стресса падает; а концентрации остальных перечисленных белков при стрессе чаще растут. По результатам исследования единственные существенные различия в зависимости от уровня социоэкономического неблагополучия были отмечены только для ИЛ-8: он понижен у женщин, живущих в неблагоприятных условиях (см. рис. 2).

Чтобы оценить уровень развития нервной системы детей, авторы статьи обратились к задокументированным результатам осмотра педиатров и неврологов. Детей осматривали в возрасте 4 месяцев, обращая внимание на деформацию частей тела (если таковая имелась), осанку, моторные навыки и реакции на внешние стимулы. Потом в 1 год оценивали походку, двигательную активность, мышечную силу, наличие непроизвольных движений, а также работу органов чувств. На основании осмотра врачи отмечали развитие как нормальное, вызывающее подозрение или аномальное.

После статистической обработки полученных данных авторы обнаружили зависимость между уровнем социоэкономического неблагополучия матери, концентрацией ИЛ-8 в ее крови и развитием нервной системы ребенка. Среди детей, рожденных неблагополучными матерями, отмечено в 4,6 раз больше аномалий в возрасте 4 месяцев и в 2 раза больше — в возрасте 1 года. Уменьшение количества аномалий, вероятно, связано с пластичностью нервной системы, которая позволяет частично компенсировать дефекты в ходе послеродового развития.

Когда авторы статьи включили в расчеты отношение уровня ИЛ-8 (провоспалительного белка) к уровню ИЛ-10 (противовоспалительного белка), то цифры изменились не сильно: среди детей, рожденных неблагополучными матерями, аномалий в возрасте 4 месяцев оказалось больше в 3,47 раз и в возрасте 1 года — в 1,71 раз. И даже если учитывать только соотношение концентраций цитокинов и не принимать во внимание неблагополучие матери, цифры остаются похожими: 4,47 и 2,3 соответственно. Это означает, что концентрации цитокинов сами по себе позволяют предсказывать вероятность развития неврологических отклонений.

Осталось разобраться в том, чем так примечателен интерлейкин-8, что изменение одной лишь его концентрации может быть связана с серьезными нарушениями в работе нервной системы.

С одной стороны, низкая концентрация ИЛ-8 может служить показателем неполадок в кровоснабжении зародыша. В плаценте в третьем триместре беременности, как правило, растет количество белка VEGF — фактора роста эндотелия сосудов. Это нужно для интенсивной перестройки сосудов плаценты перед родами. VEGF действует на рецептор PKR1, который запускает выделение ИЛ-8 сосудами плаценты. Однако показано, что при стрессе повышается концентрация глюкокортикоидных гормонов надпочечников, в частности кортизола. Они блокируют выделение VEGF, при этом нарушается рост сосудов, и плод получает меньше питательных веществ и кислорода, что может негативно сказаться на его развитии. В то же время из-за падения концентрации VEGF снижается и уровень ИЛ-8, поэтому его можно считать признаком аномалии.

С другой стороны, ИЛ-8, как и многие цитокины, способен вызывать хемотаксис (движение в сторону изменения концентрации конкретного вещества) в других клетках, то есть привлекать их туда, где его много. Основная функция ИЛ-8 — привлекать клетки врожденного иммунитета: нейтрофилы и макрофаги. Но, судя по всему, он умеет привлекать и другие клетки тоже. Рецепторы к нему обнаружились на мембранах клеток головного мозга. Через один из них — CXCR2 — ИЛ-8 может запускать целый спектр процессов, большинство которых способствуют формированию нейронных сетей.

Рецептор к ИЛ-8 найден, к примеру, на олигодендроцитах — клетках, образующих миелиновую оболочку вокруг аксонов нервных клеток. Чем плотнее оболочка, тем лучше изоляция нервного волокна и быстрее и с меньшими потерями сигнала по нему передается нервный импульс. Вероятно, олигодендроциты посредством ИЛ-8 привлекают друг друга для сборки этой оболочки. Что характерно, у людей, страдающих рассеянным склерозом — заболеванием, при котором иммунная система организма атакует и разрушает миелиновую оболочку, — уровень ИЛ-8 повышен в местах поражения. Видимо, клетки выделяют его, чтобы притягивать новые олигодендроциты. Кроме того, ИЛ-8 может изменять возбудимость нервных клеток или вызывать выброс нейромедиатора. Ученые полагают, что таким образом этот цитокин использует свою способность привлекать клетки для образования связей между нейронами, то есть синапсов. Судя по всему, именно падение концентрации ИЛ-8 и приводит к тому, что мозг зародыша развивается хуже.

Перед нами очень показательный пример взаимодействия ключевых регуляторных систем организма человека: гормональной, иммунной и нервной. Внешние неблагоприятные условия (в данном случае высокий уровень социоэкономического неблагополучия) вызывают стресс в организме матери, в ответ на него изменяется гормональный фон, а гормоны подавляют деятельность иммунной системы (падает количество провоспалительного ИЛ-8 в крови). Но работа иммунитета и нервной ткани зачастую управляется одними и теми же белками, и рецепторы для ИЛ-8 есть не только на иммунных клетках, но и на нейронах развивающегося мозга ребенка. Таким образом, можно представить себе механизм, посредством которого подавление иммунитета влечет за собой аномалии развития нервной системы.

Авторы обсуждаемой работы предлагают физиологическое объяснение того, как социальные условия жизни матери могут влиять на развитие ребенка. Однако напомним, что в своих исследованиях они опираются на данные, полученные в середине XX века. Было бы интересно проверить, изменилась ли с тех пор сила стресса, которому подвергаются неблагополучные матери, а также степень его влияния на организм ребенка, и актуальны ли выявленные ими физиологические механизмы в современных семьях.

Источник: Stephen E. Gilman, Mady Hornig, Akhgar Ghassabian, Jill Hahn, Sara Cherkerzian, Paul S. Albert, Stephen L. Buka, Jill M. Goldstein. Socioeconomic disadvantage, gestational immune activity, and neurodevelopment in early childhood // PNAS. 2017. V. 114(26). P. 6728-6733. DOI: 10.1073/pnas.1617698114.

Полина Лосева

@funscience to be continued...