Применение тромбоэластографии и тромбоэластометрии в терапии кровотечений

Развитие тяжелого кровотечения и необходимость в переливании крови и ее компонентов сопряжены с высоким уровнем смертности пациентов. При трансфузии крови и ее компонентов могут развиваться следующие побочные реакции: 

— повышение частоты нозокомиальных инфекций и сепсиса в результате развития связанной с трансфузией иммуномодуляции (СТИМ); 

— бактериальное заражение, чаще при использовании концентратов тромбоцитарной массы; 

— тромбоэмболические осложнения (нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда); 

— острое повреждение легких (ОПЛ). 

Выделяют несколько разновидностей острого повреждения легких: 

— Связанное с трансфузией острое повреждение легких (СТОПЛ), развивается в результате наличия в свежезамороженной плазме (СЗП) или тромбоцитарной массе антител к антигену человеческих нейтрофилов;

— Ассоциированная с трансфузией циркуляторная перегрузка (АТЦП) в результате перегрузки кровеносной системы объемом. 

Для снижения частоты развития СТОПЛ рекомендуется использовать плазму и компоненты крови доноров-мужчин. При использовании СЗП в травматологии частота развития полиорганной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома составляет 2,1 % и 2,5 % соответственно для каждой перелитой единицы СЗП. В связи с этим важно остановить периоперационное кровотечение максимально быстро. 

Трансфузионные стратегии при тяжелом кровотечении. 

• Гематологический контроль повреждений («Damage control haematology») Соотношение эритроцитарной массы : СЗП : тромбоцитарной массы = 1:1:1.  Недостатком этой стратегии является большой объем трансфузии, зачастую необоснованный, а также высокая частота побочных явлений. 
• Индивидуализированный подход на основании лабораторных данных (международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов). Недостатком данной стратегии является длительность выполнения лабораторных исследований (около 45–90 минут), вследствии этого их результаты уже не в полной мере отображают состояние пациента. 
• Индивидуализированный целевой подход на основании анализа коагуляции и функции тромбоцитов с помощью вязко-эластических и агрегометрических тестов: 

— импедансная агрегометрия в образцах цельной крови (Multiplane); 

— тромбоэластометрия/тромбоэластография (ROTEM/TEG). 

Преимущества вязко-эластических тестов. 

Вязко-эластические тесты (ROTEM и TEG) быстро проводятся (около 15–25 мин) непосредственно в операционной, что позволяет на основании их результатов строить дальнейшую стратегию трансфузионной терапии.  Использование данных тестов позволяет: 

— Снизить необходимость в трансфузии; 

— Уменьшить частоту побочных реакций, ассоциированных с трансфузией; 

— Улучшить исходы лечения пациентов. 

История метода. 

В 1948 году профессор Хартерт впервые описал технику проведения тромбоэластографии. Через 25 лет метод был введен в клиническую практику исследователем Кангом. В 1996 методика была усовершенствована Калатзизом и Фритзше и названа ротационной тромбоэластографией (ROTEG). Однако в 2003 из-за разногласий производителей аппаратуры методика был переименована в ротационную тромбоэластометрию (ROTEM). На данный момент используются две группы вязко-эластических тестов: 

— классическая тромбоэластография (TEG, США); 

— ротационная тромбоэластометрия (ROTEM, Германия). 

Для проведения тестов используется цельная кровь с добавлением цитрата, после проведения — рекальцификация. Затем для ускорения процесса добавляются необходимые активаторы и модифицирующие агенты. Программа выполнения тестов автоматизирована и стандартизирована. Для выполнения тестов используются жидкие реагенты. 

Наиболее распространенные тесты (TEG / ROTEM): 

— Внутренний путь активации (kaoTEG или INTEM). 

В пробирку вводится контактный активатор (каолин или эллаговая кислота), стимулирующий внутренний путь коагуляции. Данные этого теста соответствуют показателю АЧТВ. 

— Наружный путь активации (rapidTEG или EXTEM тест). 

К реактиву добавляется (рекомбинантный) тканевой фактор (ТФ), активирующий наружный путь коагуляции. Данные этого теста соответствуют показателю протромбинового времени (ПВ). 

— Гепариновая антикоагуляция (hepTEG или HEPTEM тест). 

Добавление гепариназы к тесту, активированному по внутреннему пути, приводит к нейтрализации гепарина в крови, делая возможным определить коагулопатию, вызванную действием гепарина. 

— Качество фибринового сгустка (functional fibrinogen [FF] или FIBTEM тест).

Определяется с помощью добавления ингибитора функции тромбоцитов (абциксимаб или цитохалазина Д) к тесту, активированному по наружному пути. Данный тест измеряет качество основанного на фибрине сгустка. Низкие значения качества сгустка при тесте FF/FIBTEM указывают на дефицит фибриногена. 

— Гиперфибринолиз (APTEM тест). 

Тест проводится с добавлением апротинина, вызывающего ингибицию фибринолиза. При этом коагуляция активируется по наружному пути. Улучшение показателей при выполнении данного теста подтверждает развитие гиперфибринолиза. 

Основные параметры тромбоэластографии/тромбоэластометрии: 

Важно помнить, что референсные значения параметров тромбоэластографии/тромбоэластометрии отличаются. 

— R/СТ (время сгущения) — время после начала тестирования, необходимое для достижения твердости сгустка в 2 мм посредством добавления активатора. Измеряется в секундах. Увеличение R/СТ может свидетельствовать о недостаточном количестве какого-либо из факторов свертывания крови или о наличии антикоагулянтов. Сокращение R/СТ показывает наличие гиперкоагуляции. 

— K/CFT (время образования сгустка) — показывает количество необходимого времени для изменения твердости сгустка с 2 мм до 20 мм. Отображает фазу образования стойкого сгустка из фибрина и тромбоцитов. K/CFT зависит от количества тромбоцитов и их вклада в формирование сгустка. Кроме того, на время образования сгустка влияет уровень фибриногена и склонность к полимеризации. 

— α-угол и скорость формирования сгустков — характеризует кинетику образования сгустка. Измеряется в градусах. Анализ гипокоагуляционных образцов дает пониженные значения CFT и альфа-угла. Завышенные значения этих показателей свидетельствуют о гиперкоагуляционном состоянии. 

— MA/MCF (максимальная амплитуда/максимальная твердость сгустка) — максимальная амплитуда сгустка, достигнутая к моменту, когда процесс фибринолиза начинает вызывать ее понижение. Измеряется в миллиметрах. 

MA/MCF является одним из наиболее важных параметров. Главными факторами, влияющими на максимальную твердость сгустка, являются: 

— Тромбоциты (их количество и агрегационная способность); 

— Фибриноген (концентрация и склонность к полимеризации); 

— Фибринстабилизирующий фактор (FXIII); 

— Состояние фибринолиза. 

Низкий показатель MA/MCF свидетельствует о пониженной способности к свертыванию, а значит, о потенциальной опасности развития массивного кровотечения. Показатель MA/MCF используется для принятия решений о назначении препаратов фибриногена (свежезамороженной плазмы, криопреципитата), об использовании тромбоцитарных концентратов, а также позволяет оперативно определить или исключить гиперфибринолиз. 

— A10, A20 — амплитуда сгустка спустя 10 и 20 минут после начала исследования соответственно, измеряется в мм. 

— LY30/CLI30 (тридцатиминутный лизис-индекс) — характеризует степень фибринолиза, имевшего место через 30 минут после времени формирования сгустков (R/СТ). Похожую информацию несут значения, полученные в разное время (через 45 и 60 минут). Патологическое значение лизис-индексов говорит о наличии гиперфибринолиза. 

Интерпретация проводится на основании референсных значений нормы для данного возраста с учетом специфики проведения теста. 

Ограничения метода: 

— Невозможность выявить нарушения гемостаза в организме, развившиеся в результате изменения рН, температуры тела, содержания ионов Са и гемоглобина; 

— Невозможность отграничить нарушение первичного гемостаза в результате болезни фон Виллебранда или применения антитромбоцитарных препаратов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, низкие дозы абциксимаба, эптифибатида, тирофибана); 

— Сложности в выявлении тромбоцитопатий, необходимость в модификации метода: 

Тромбоэластография с картографированием тромбоцитов (TEG/PM) — в данной модификации измеряется способность тромбоксана А2 активировать арахидоновую кислоту и аденозиндифосфат для стимуляции образования тромбоцит-фибринового сгустка независимо от тромбина. В ROTEM для исследования функции тромбоцитов используется многокомпонентный электрод агрегометр (Multiplate). 

Ведение пациентов с массивным кровотечением и коагулопатиями. 

Значения основных параметров при терапии кровотечений представлены для тромбоэластометрии ввиду ее более широкого распространения в Европе и СНГ. 

Начальная терапия при отсутствии данных о состоянии гемостаза: 

— При поступлении пациента незамедлительно начать мониторинг и измерение параметров коагуляции. 

— Стабилизация сопутствующих факторов: температура ядра тела ≥ 34°С; рН ≥ 7,2 ; ионизированный Са ≥ 0,9 ммоль/л. 

— Начальная интенсивная терапия массивного кровотечения проводится плазмой (СЗП или патоген-инактивированной плазмой) в соотношении плазма: эритроцитарная масса = 1:2, либо эритроцитарной массой и концентратом фибриногена под контролем уровня Hb. 

— Проведение антифибринолитической терапии. 

Транексамовая кислота должна вводится в максимально ранние сроки (до 3 часов после травмы) при геморрагическом шоке и тяжелых повреждениях. Нагрузочная доза 1 г за 10 мин (15‒20 мг/кг), с поддерживающей инфузией в/в 1 г в течении 8 часов. 

Последующая терапия после появления данных лабораторных исследований или ROTEM/TEG: 

• Подтверждение гиперфибринолиза при проведении вязко-эластических тестов: ранний диагноз EXTEM A5 ≤ 35 мм или FIBTEM CT > 600 сек, поздний диагноз EXTEM CLI60 > 85 % или LY30 > 3 %. Если до этого не была проведено лечение транексамовой кислотой, провести по схеме, представленной выше. 
• Замещение кислородтранспортной функции крови:  трансфузия эритроцитарной массы (Hb — 60–80 г/л при наличии активного кровотечения Ht ≥ 30 % или Hb — 100 г/л). 
• Возмещение объема плазмы: СЗП 30 мл/кг (1‒4 ЕД) при CT EXTEM < 80 сек и CT HEPTEM > 280 сек. 
• Фибриноген и криопреципитат: применяются следующие дозы: фибриноген 2‒6 г или криопреципитат 15‒20 ЕД при А10 EXTEM < 45 мм и A10 FIBTEM < 15 мм, MCF FIBTEM < 10 мм. 
• Восполнение количества тромбоцитов и их функции: 

— Трансфузия тромбоцитарной массы при значениях A10 EXTEM < 45 мм и A10 FIBTEM > 15 мм в дозе 4‒8 ЕД; 

— Десмопрессин в дозе 0,3 мкг/кг в течении 30 мин при проведении дополнительного теста Multiplate либо при наличии в анамнезе тромбоцитопатии; 

— Multiplate: AUC-ASPI < 200 или AUC-ADP < 300 AU*мин. 

• Реверсия действия гепарина и эноксапарина:

Использовать протамин (максимально 50 мг) медленно со скоростью 10 мг/мин: 

— Если прошло < 8 часов после применения эноксапарина — протамин 1 мг/1 мг эноксапарина; 

— Если прошло > 8 часов после применения эноксапарина — протамин 0,5 мг/1 мг эноксапарина; 

Расчет дозы протамина для нейтрализации действия гепарина — 1 мг на 100 ЕД гепарина. 

• Замещение факторов свертывания: 

— Концентрат протромбинового комплекса 25 Ед/кг при приеме варфарина или новых оральных антикоагулянтов при CT EXTEM > 80 сек (> 1,5 от нормы); 

— При приеме оральных антикоагулянтов, ингибирующих Ха фактор (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) возможно применение транексамовой кислоты 15 мг/кг или высоких доз концентрата протромбинового комплекса 25‒50 ЕД/кг, если недоступны специфические антидоты; 

— При использовании прямых оральных антикоагулянтов‒ингибиторов тромбина (дабигатран) возможно применение идаруцизумаба (5 г в/в) или высоких доз концентрата протромбинового комплекса 25‒50 ЕД/кг и транексамовой кислоты 15 мг/кг, если недоступен идаруцизумаб; 

— Возможно использование рекомбинантного FVIIa в начальной дозе 90 мкг/кг при отсутствии эффекта от других мероприятий, при CT EXTEM < 80 сек и A10 EXTEM > 50 мм и A10 FIBTEM > 18 мм с учетом того, что тест Multiplate не показал отклонений от нормы, а также отсутствуют признаки хирургического кровотечения. 

Источники: 

1. Mark Walsh, Stephanie Fritz, Daniel Hake ”Targeted Thromboelastographic (TEG) 
2. Blood Component and Pharmacologic Hemostatic Therapy in Traumatic and Acquired Coagulopathy” Current Drug Targets, 2016, 17, 954-970. 
3. Rolf Rossaint, Bertil Bouillon, Vladimir Cerny, Timothy J. Coats ”The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition” Crit Care. 2016; 20: 100. 
4. M. Vorweg, A. Hanke, K. Görlinger, H. Lier “Thromboelastometry guided therapy of severe bleeding Essener Runde algorithm” Hämostaseologie 2013; 33: 51–61.