Канабіноїдні рецептори — Вікіпедія

Мы профессиональная команда, которая на рынке работает уже более 2 лет и специализируемся исключительно на лучших продуктах.

У нас лучший товар, который вы когда-либо пробовали!

Наши контакты:

Telegram:

https://t.me/happystuff

Внимание! Роскомнадзор заблокировал Telegram ! Как обойти блокировку:

http://telegra.ph/Kak-obojti-blokirovku-Telegram-04-03-2

ВНИМАНИЕ!!! В Телеграмм переходить только по ссылке, в поиске много фейков!

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1. Широкие перспективы открыло обнаружение близкого к ним рецептора, ORL1 opioid-receptor-like 1. В начале х гг. Это позволило охарактеризовать особенности связывания рецепторов с лигандами, а также их локализацию с помощью радиоавтографии. Опиатные рецепторы по-разному распределены в головном и спинном мозге и в периферических тканях Mansour etal. На основе локализации опиатных рецепторов были сделаны предположения об их функциях, в дальнейшем изученных в экспериментах in vitro и in vivo. Получение избирательных стимуляторов и блокаторов опиатных рецепторов облегчило изучение их функций in vivo. Путем введения животным избирательных блокаторов и стимуляторов опиатных рецепторов было установлено, с какими рецепторами связаны различные эффекты опиоидов табл. Заметим, что с повышением дозы особенно при попытке преодоления толерантности избирательность утрачивается и фармакологические свойства препарата могут меняться. Некоторые препараты, прежде всего агонисты-антагонисты, в обычных дозах действуют на несколько рецепторов и могут выступать стимуляторами одних и блокаторами других. Данные фармакологических исследований позволяют говорить о нескольких подтипах каждого из опиатных рецепторов, однако общепринятой классификации этих подтипов нет. Обширная литература указывает на существование по меньшей мере одного особого подтипа к-рецепторов, характеризующегося высоким сродством к производным бензоморфана пентазоцину и его аналогам Akil and Watson, То же относится и к 5-рецепторам: Пока не удалось клонировать гены, кодирующие различные подтипы опиатных рецепторов; с другой стороны, последние работы указывают на изменение избирательности к лигандам за счет образования гетеродимеров опиатных рецепторов, что может объяснять разнообразие фармакологических эффектов опиоидов см. Долгие годы работы, посвященные разнообразию опиатных рецепторов, основывались на широком спектре природных и синтетических лигандов, однако гены этих рецепторов оставались неизученными. Поиск новых рецепторов привел к открытию рецептора ORL1. В дальнейшем были выделены последовательности ДНК, кодирующие опиатные рецепторы, и определена их локализация в хромосомах Befort et al. Гипотетический подтип к-рецепторов с высоким сродством к производным бензоморфана также не обнаружен. Все 4 опиатных рецептора близки построению рис. Дело в том, что сходство этих рецепторов ограничено в основном мембранными и цитоплазматическими доменами, тогда как внеклеточные домены, отвечающие за связывание с лигандами, существенно различаются рис. Возможно, в дальнейшем будут клонированы гены подтипов опиатных рецепторов. Однако разнообразие опиатных рецепторов и фармакологических эффектов наркотических анальгетиков может иметь два других объяснения: Альтернативный сплайсинг за счет пропуска экзонов или сохранения интронов играет важную роль в образовании многих рецепторов, сопряженных с G-белками Kilpatrick et al. Именно этот механизм может обеспечивать возникновение подтипов опиатных рецепторов. Для обнаружения возможных участков альтернативного сплайсинга широко используют антисмысловые олигонуклеотиды. Они связываются с определенными фрагментами кДНК, что позволяет изучить вклад отдельных экзонов в свойства рецептора. Антисмысловые олигонуклеотиды, комплементарные 3-му экзону, устраняют обезболивающий эффект морфинглюкуронида, но не самого морфина Rossi et al. Однако решающее значение имеет выделение продуктов этого процесса in vivo. Следовательно, наличием таких рецепторов нельзя объяснить описанные выше различия в обезболивающем действии разных опиоидов. Большое значение для функционирования рецепторов имеет образованием димеров. Но особенно любопытны исследования, обнаружившие гетеродимеры опиатных рецепторов. Димеризация существенно меняет фармакологические свойства этих рецепторов. Сродство гетеродимеров к избирательным лигандам резко падает, а к стимуляторам с меньшей избирательностью например, бремазоцину — возрастает. Таким образом, образование гетеродимеров может по меньшей мере частично объяснять несоответствие молекулярных и фармакологических свойств опиатных рецепторов. Учитывая существование четырех семейств эндогенных опиоидов и четырех типов опиатных рецепторов, логично предположить соответствие между ними. Ранние исследования с использованием гомогенатов головного мозга не показали четкой связи между локализацией эндогенных опиоидов и теми или иными рецепторами. Клонирование генов опиатных рецепторов позволило экспрессировать каждый из них по отдельности и затем сравнивать функции рецепторов в одинаковых условиях Mansour et al. Энкефалины с аргинином в 6-м положении например, мет-энкефалин—Apr—Фен и мет-энкефалин—Apr—Гли— Лей также хорошо связываются с к-рецепторами, что противоречит гипотезе о соответствии опиатных рецепторов тем или иным эндогенным опиоидам. Поиск пептидов с высоким сродством и избирательностью к ц-рецепторам привел к открытию новых эндогенных опиоидов — эндоморфина-1 и эндоморфина-2, тетрапептидов с последовательностью Тир—Про—Трп—Фен и Тир— Про—Фен—Фен табл. Несмотря на отсутствие опиоидного фрагмента Тир—Гли—Гли—Фен , они имеют очень высокое сродство и избирательность к ц-рецепторам. Однако ген эндоморфинов пока не клонирован; недостаточно изучены их локализация, характер взаимодействия с опиатными рецепторами и функции in vivo. Молекулярные основы взаимодействия лигандов с опиатными рецепторами. Пептиды и небольшие небелковые молекулы могут по-разному связываться с рецепторами, сопряженными с G-белками. Как показали мутации генов адренорецепторов и дофаминовых рецепторов, большое значение для связывания лиганда и активации рецептора имеют заряженные аминокислоты в трансмембранных доменах Strader et al. С другой стороны, решающую роль в распознавании лигандов пептидными рецепторами играют внеклеточные петли Xie et al. Опиатные рецепторы сочетают эти свойства: По-видимому, N-концевой опиоидный фрагмент Тир—Гли— Гли—Фен необходим для взаимодействия с рецептором, тогда как С-концевой фрагмент обеспечивает избирательность этого взаимодействия Schwyzer, Длинный С-концевой фрагмент может связываться с внеклеточными петлями рецептора, и такая избирательность будет недостижима для небольших молекул алкалоидов. Так, избирательность динорфина А в отношении к-рецепторов зависит от второй внеклеточной петли Kongetal. Выдвинута гипотеза, что высокая избирательность обеспечивается как притяжением к рецепторам с высоким сродством, так и отталкиванием от рецепторов с низким сродством Watson et al. Например, рецептор ORL1 не связывает энкефалины, эндорфины и динорфины, но при изменении лишь 4 аминокислот он приобретает сродство к динорфинам, сохраняя сродство к ноцицептину Meng et al. Это говорит об особом механизме, который обеспечивает сродство ORL1 к ноцицептину, но препятствует связыванию с другими эндогенными опиоидами. Достаточно сложно разделить механизмы, создающие избирательность и высокое сродство, так как функция внеклеточных петель может заключаться не только в связывании пептида, но и в стабилизации возникшей связи. Как показали упомянутые выше исследования, небольшой размер алкалоидов позволяет им полностью помещаться в сердцевине рецептора или рядом с ней, тогда как пептиды связываются с внеклеточными доменами и одновременно достигают сердцевины рецептора, чтобы активировать его. Эти различия хорошо видны на примере генноинженерного к-рецептора, который не реагирует с эндогенными опиоидами, сохраняя высокое сродство к синтетическим лигандам небольшого размера, например спирадолину Coward et al. Соответственно, разные лиганды могут по-разному действовать на опиатные рецепторы, вызывая различные по характеру и продолжительности конформационные изменения с более или менее выраженной активацией вторых посредников, возможно, тоже различных. Если это так, то может появиться механизм более тонко вмешиваться во взаимодействия опиатных рецепторов с путями внутриклеточной передачи сигнала. Наряду с возможностью существования гетеродимеров опиатных рецепторов, придающих им новые свойства Jordan and Devi, , это создает ряд новых направлений для поиска препаратов, действующих на опиатные рецепторы в определенных состояниях. Активация этих рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы Herz, , открыванию ряда калиевых каналов и снижению тока через потенциалзависимые кальциевые каналы Duggan and North, Гиперполяризация, вызванная повышением калиевого тока, с одной стороны, и подавление входа кальция — с другой, может уменьшать высвобождение медиаторов и тем самым блокировать проведение возбуждения в различных ноцицептивных путях. Впрочем, такое объяснение действия опиоидов хоть и логично, но пока не доказано. Согласно работам с использованием клонированных генов, опиатные рецепторы могут активировать и другие вторичные посредники, включая каскад митоген-активируемых протеинкиназ и фосфолипазу С, под действием которой образуются ИФ3 и ДАГ Akil et al. Длительное действие опиоидов вызывает адаптивные изменения во многих звеньях систем вторых посредников. Эти изменения важны тем, что они могут служить молекулярным субстратом толерантности, сенсибилизации и абстинентного синдрома. Толерантность — это снижение эффекта прежних доз препарата при его повторном применении. Обычно толерантность развивается при длительном приеме препаратов, хотя кратковременное использование наркотических анальгетиков вызывает феномен, который иногда называют острой толерантностью. Молекулярным механизмам этого феномена были посвящены несколько недавних работ. Интересно, что этот процесс может зависеть от структуры лиганда: Все эти данные согласуются с гипотезой, что разные лиганды ведут к разным конформационным изменениям рецепторов и внутриклеточным процессам, позволяя объяснить различия в эффективности наркотических анальгетиков и их способности вызывать зависимость. Интернализация опиатных рецепторов по крайней мере частично обусловлена киназами семейства GRK гл. Это особенно любопытно, поскольку in vitro морфин не вызывает связывание опиатных рецепторов с аррестинами и их интернализацию Whistler and von Zastrow, Колебания концентрации цАМФ ведут к многочисленным изменениям в системе вторых посредников Nestler and Aghajanian, Кажущийся парадокс эндогенной опиоидной системы заключается в несоответствии значительного количества лигандов небольшому числу рецепторов, тогда как в других медиаторных системах один лиганд взаимодействует с несколькими рецепторами различного строения, имеющими разные вторые посредники. Утрачивается ли это разнообразие сигналов, когда многочисленные пептиды, берущие начало от разных генов, реагируют лишь с тремя рецепторами, или способы его сохранения просто не известны? Не исключено, что клонированы еще не все гены опиатных рецепторов. Другие объяснения включают альтернативный сплайсинг, посттрансляционные изменения и димеризацию рецепторов см. Но даже в этом случае связывание многих лигандов с тремя рецепторами — признак значительной конвергенции. Впрочем, такая конвергенция может быть лишь кажущейся, если учесть описанные выше механизмы разнообразия реакций опиатных рецепторов на разные лиганды. Обратим внимание и на следующие факторы:. Понимание физиологии эндогенной опиоидной системы позволит выявить сходства и различия между действием эндогенных опиоидов и наркотических анальгетиков. Это поможет максимально использовать полезные эффекты последних прежде всего обезболивающий , сведя к минимуму такие нежелательные явления, как толерантность и зависимость. Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга. Навигация Персональные инструменты Создать учётную запись Представиться системе. Пространства имён Статья Отзывы. Опиатные рецепторы Справка Связь Обращение Эксперты. Просмотры Читать Редактировать История. Справка Задать вопрос Как писать и редактировать статьи.

Купить амфетамин в туле