Фенилпропионовая кислота
Фенилпропионовая кислотаРады приветствовать Вас!
К Вашим услугам - качественный товар различных ценовых категорий.
Качественная поддержка 24 часа в сутки!
Мы ответим на любой ваш вопрос и подскажем в выборе товара и района!
Наши контакты:
Telegram:
ВНИМАНИЕ!!! В Телеграмм переходить только по ссылке, в поиске много Фейков!
Внимание! Роскомнадзор заблокировал Telegram ! Как обойти блокировку:
http://telegra.ph/Kak-obojti-blokirovku-Telegram-04-13-15
Описывается способ получения фенилпропионовой кислоты, выбранной из 2- 4-изобутилфенил пропионовой или 2- 2-фторбифенилил пропионовой кислот или их солей, таких как метилбензиламиновая, или лизиновая, или натриевая соли, которые обогащены требуемым энантиомером, включающий стадию разделения, которую проводят обработкой соответствующей рацемической кислоты энантиомером -метилбензиламина в растворителе, при нагревании, с образованием соответствующей соли фенилпропионовой кислоты, которая обогащена требуемым энантиомером и которую отделяют с последующим превращением в фенилпропионовую кислоту или в одну из вышеуказанных солей, обогащенную требуемым энантиомером, и стадию перекристаллизации, отличающийся тем, что на стадии разделения а используют смесь таких растворителей, как толуол и метанол, и ее проводят при молярном отношении по существу рацемической фенилпропионовой кислоты к -метилбензиламину, равном 1: Технический результат - упрощение процесса. Изобретение касается получения по существу чистых энантиомеров фенилпропионовых кислот, выбранных из ибупрофена, флурбипрофена и их фармацевтически приемлемых солей, в частности их -метилбензиламиновых, лизиновых и натриевых солей. Ибупрофен, химическое название которого 2- 4-изобутилфенил пропионовая кислота, и флурбипрофен, химическое название которого 2- 2-фторбифенилил пропионовая кислота, являются хорошо известными лекарственными средствами противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. К известным применениям ибупрофена и флурбипрофена относятся устранение боли и воспаления при скелетно-мышечных нарушениях, таких как ревматизм, и устранение боли при разнообразных иных недомоганиях, например при головной боли, невралгии и дисменореи. И ибупрофен и флурбипрофен, оба содержат единственный хиральный центр на асимметрично замещенном углеродном атоме, и, следовательно, оба они существуют в двух энантиомерных формах. Ибупрофен и флурбипрофен поступали ранее в продажу в виде рацемической смеси. Однако в некоторых случаях может оказаться целесообразным вводить по существу один лишь энантиомер. Следовательно, желательно располагать улучшенными способами получения продукта, обогащенного требуемым энантиомером фенилпропионовой кислоты, выбранной из ибупрофена и флурбипрофена. В европейской патентной заявке Paz описано разделение энантиомерных форм арилпропионовых кислот селективной кристаллизацией диастереоизомерной соли в полярном растворителе. Утверждается, что использование полярных растворителей оказывается более благоприятным, чем неполярных, что расходится с использованием специфической смеси растворителей в способе, отвечающем настоящему изобретению. Патент США N Manimaran касается получения алифатических карбоновых кислот, включая ибупрофен и флурбипрофен, обработкой раствора их солей хиральным органическим основанием для селективного осаждения менее растворимого диаcтереоизомера. Отсутствует указание на использование специфической смеси растворителей, использованной в способе, отвечающем настоящему изобретению. В европейской патентной заявке описано получение S -ибупрофен- S -лизиновых солей контактированием рацемического ибупрофена с эквимолярным количеством S -лизина в водной смеси органических растворителей, отделением любого суспендированного твердого вещества от смеси, охлаждением прозрачной смеси до достижения пересыщенного состояния в отношении как R -ибупрофен- S -лизиновой, так и S -ибупрофен- S -лизиновой солей, контактированием пересыщенного раствора со шламом S -ибупрофен- S -лизиновой соли и отделением образованной кристаллической S -ибупрофен- S -лизиновой соли. Настоящее изобретение дает способ получения продукта, который обогащен желательным энантиомером фенилпропионовой кислоты, выбранной из ибупрофена и флурбипрофена, который включает в себя следующие этапы стадии: В предпочтительных вариантах осуществления способа, отвечающего настоящему изобретению, желательным энантиомером фенилпропионовой кислоты является S -энантиомер и a на первом этапе разделения по существу рацимическую фенилпропионовую кислоту и S - -метилбензиламин используют при соответствующем молярном отношении, находящемся в области примерно от 1: I кристаллизацией и отделением твердой фенилпропионовой кислоты, обогащенной S -энантиомером, от раствора, II удалением растворителей отгонкой для получения расплава, который может быть использован на стадии V , описанной ниже, III если фенилпропионовая кислота представляет собой ибупрофен, то тогда контактированием с водным раствором содержащего натрий основания например, гидроксидом натрия для получения водного раствора натриевой соли ибупрофена, которую отделяют от несмешиваемого с водой растворителя, причем водный раствор разбавляют ацетоном для кристаллизации дополнительно обогащенной S -энантиомером натриевой соли ибупрофена, и IV если фенилпропионовая кислота представляет собой ибупрофен, то тогда контактированием с S -лизином и водой, в которой соответствующее молярное отношение содержаний ибупрофена к S -лизину находится в области от 1: Продукт описанных выше стадий от d I до d III может быть использован на одной или нескольких последующих стадиях: V твердое вещество с описанной выше стадии d I или расплав со стадии d II , который отделяют и подвергают взаимодействию в водном этанольном растворе с S -лизином, в котором молярное отношение содержаний фенилпропионовой кислоты к S -лизину находится в области от 1: Твердый обогащенный S -энантиомером ибупрофен затем кристаллизуют и выделяют, и VII подкисления водного раствора дополнительно обогащенной S -энантиомером натриевой соли ибупрофена с описанного выше этапа d III при повышенной температуре например, при 60 o C с получением расплава, который отделяют от водного слоя и обрабатывают так, как это описано выше на этапе V. В более предпочтительных вариантах осуществления способа, отвечающего настоящему изобретению, фенилпропионовая кислота представляет собой ибупрофен и желательный энантиомер - S -энантиомер. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения первую маточную жидкость с этапа разделения a подвергают азеотропной перегонке для удаления по существу всего метанола при температурах, при которых по существу исключается образование побочных продуктов, причем дистиллят вновь используют как часть растворителя на последующем этапе разделения a. Остаток, оставшийся после упомянутой выше перегонки, может быть подкислен, например, хлористоводородной кислотой для образования водного раствора S - -метилбензиламиновой соли, например, солянокислого S - -метилбензиламина и органической фазы, содержащей ибупрофен, обогащенный R -энантиомером. Водный раствор затем отделяют и подкисляют для получения свободного S - -метилбензиламина, который экстрагируют толуолом и вновь используют в качестве агента разделения на начальной стадии следующего проведения этапа разделения a наряду с S - -метилбензиламином, извлеченным на этапе этапах выделения. Органическая фаза, содержащая ибупрофен, обогащенный R -энантиомером, может быть рацемизирована на этапе рацемизации e любым известным способом для получения по существу рацемического ибупрофена, который может быть тогда введен как часть растворителя, используемого на начальной стадии последующего этапа разделения a. Целесообразно, чтобы на каждом этапе осуществления способа, отвечающего настоящему изобретению, жидкости, не содержащие фенилпропионовую кислоту, обогащенную желательно энантиомером, подвергались рециркуляции с использованием их на предшествующих этапах осуществления способа. Сочетание этапа разделения a и этапа перекристаллизации b с этапом рацемизации e и этапом извлечения агента разделения - S - -метилбензиламина, дает преимущества за счет исключения необходимости обработки многочисленных потоков жидкостей, получаемых на каждом этапе, и понижения производственных затрат за счет экономии времени, энергии и исходных материалов. Этот предпочтительный объединенный способ иллюстрируется посредством ссылки на чертеж, на котором приведена схематическая технологическая схема предпочтительного способа осуществления изобретения для получения S -ибупрофена, на которой буквы относятся к этапам, или стадиям, помеченным обозначениями a , b I , b II , c , d и e в описанных выше способах, и числа от 1 до 3 указывают на первую-третью маточные жидкости соответственно, число 4 указывает на рециркулированный S - -метилбензиламин и число 5 - на рециркулированный рацемизированный ибупрофен. На чертеже пунктирными линиями показаны рециркулированные материалы и сплошными линиями - материал, возрастающий при обогащении S -ибупрофена в направлении, показанном стрелкой. На этапе разделения a получают продукт в виде S - -метилбензиламиновой соли обогащенного S -энантиомером ибупрофена, который используют в качестве исходного материала на первой стадии перекристаллизации b I. Первую маточную жидкость I с этапа разделения a подают на этап рацемизации e , с которого рацемический ибупрофен 5 возвращают обратно в виде части исходного материала для последующего проведения этапа разделения a , и извлеченный S - -метилбензиламин 4 подвергают рециркуляции для использования в виде части разделяющего агента для последующего проведения этапа разделения a. Вторую маточную жидкость 2 с первого этапа перекристаллизации b II подвергают рециркуляции для использования на последующем этапе расщепления a. Продукт первого этапа перекристаллизации b I обрабатывают на втором этапе перекристаллизации b II для получения S -ибупрофен- S - -метилбензиламина повышенной энантиомерной чистоты и третьей маточной жидкости, которая претерпела рециркуляцию с образованием части растворителя, используемого на последующем первом этапе перекристаллизации b I. Продукт со второго этапа перекристаллизации b II используют затем на этапе выделения c для получения S -ибупрофена высокой энантиомерной чистоты. S - -Метилбензиламин 4 , который также выделяют на этапе выделения c , подвергают рециркуляции для использования в качестве части разделяющего агента для последующего этапа разделения a. Высвобожденный S -ибупрофен может быть затем использован на необязательном этапе получения соли d для образования солей например, соли натрия или S -лизина , содержащих S -ибупрофен еще более высокой энантиомерной чистоты. Продукт описанных выше способов, когда фенилпропионовая кислота представляет собой ибупрофен и желательный энантиомер представляет собой S -энантиомер, может быть использован для приготовления S -лизиновой соли обогащенного S -энантиомером ибупрофена посредством контактирования выделенного ибупрофена, обогащенного S -энантиомером, с S -лизином, предпочтительно со стехиометрическим количеством или с меньшим количеством S -лизина для образования S -лизиновой соли ибупрофена, дополнительно обогащенного S -энантиомером, причем более предпочтительно, чтобы молярное отношение содержаний ибупрофена к S -лизину находилось в области примерно от 1: Выделенный ибупрофен, обогащенный S -энантиомером, может быть также приведен в контакт с гидроксидом натрия для получения дополнительно обогащенного S -энантиомером ибупрофена натрия см. В другом предпочтительном варианте осуществления способа, отвечающего настоящему изобретению, получают S -ибупрофен и его соли высоко энантиомерной чистоты. Неожиданно было также обнаружено, что флурбипрофен, обогащенный S -энантиомером, может быть выкристаллизован из толуола с эффективным удалением другого энантиомера и получением S -флурбипрофена высокой энантиомерной чистоты. Совершенно очевидно, что при необходимости получения R - -ибупрофена, R - -флурбипрофена или их фармацевтически приемлемых солей описанные выше способы могут быть легко приспособлены для получения R - -ибупрофена, R - -флурбипрофена или их фармацевтически приемлемых солей использованием R - -метилбензиламина вместо S - -метилбензиламина в качестве агента разделения на этапе разделения a способов, отвечающих настоящему изобретению, с соответствующей модификацией последующих этапов. Разделение ибупрофена посредством приготовления ибупрофен- S - -метилбензиламина, обогащенного S -энантиомером этап разделения а. Рециклированный рацемический ибупрофен кг растворяли в толуоле л , метанол л добавляли к раствору и смесь нагревали с перемешиванием до 66 o C. Рециркулированный S - -метилбензиламин кг , находящийся в толуоле л , добавляли на протяжении 3 ч, поддерживая при этом температуру в области o C. Смесь, наконец, охлаждали до температуры, находящейся в области от 0 до 5 o C при перемешивании, и перемешивали при этой температуре в течение одного часа. Требуемый продукт собирали фильтрованием, промывали толуолом л. Маточные жидкости подвергали переработке по способу, аналогичному описанному в примере 6. Этап перекристаллизации S - - метилбензиламиновой соли ибупрофена, обогащенного S -энантиомером этап перекристаллизации b. Результирующее твердое вещество собирали фильтрованием. Примеры 2 a и 2 b свидетельствуют о том, что существенный рост энантиомерной чистоты у S - -метилбензиламиновой соли обогащенного S -энантиомером ибупрофена может быть достигнут на стадии перекристаллизации в способе, отвечающем настоящему изобретению. Выделение ибупрофена, обогащенного S -энантиомером, в толуольном растворе этап выделения c. S - -Метилбензиламиновую соль обогащенного S -энантиомером ибупрофена кг соли, приготовленной так, как это описано выше в примере 2 b , толуол л , воду л и концентрированную хлористоводородную кислоту с плотностью 1,18 кг перемешивали в течение 30 мин. Нижний водный слой, содержащий солянокислый S - -метилбензиламин, отделяли, соединяли с водными жидкостями так, как это описано ниже в примере 6, делая это перед рециркуляцией, проводимой так, как это описано выше в примере 1. Воду л и водный раствор гидроксида натрия 47 л с плотностью 1,5 добавляли, и смесь нагревали до 60 o C и оставляли для осаждения на 4 ч. Нижний водный слой отделяли, и толуольный слой промывали водой. Водный промывочный раствор соединяли с водным слоем. Остаточный толуол удаляли перегонкой и добавляли гептан л и концентрированную хлористоводородную кислоту 78 кг с плотностью 1, Гептановый слой отделяли, промывали водой и охлаждали до o C. Выход составлял кг. Получение S -лизиновой соли обогащенного S -энантиомером ибупрофена этап получения соли d. Готовили раствор моногидрата S -лизина 'b' г в смеси воды 'c' мл и этанола 'd' мл. Раствор ибупрофена и раствор S -лизина добавляли в эквимолярном соотношении на протяжении одного часа, одновременно добавляли к суспензии S -ибупрофен- S -лизиновой соли 9,5 г в воде 11 мл и этаноле мл , которую перемешивали при 20 o C в течение 10 мин. Смесь затем охлаждали до 0 o C за один час и затем охлаждали до o C. Смесь перемешивали при o C в течение двух часов. Получение S -лизиновой соли ибупрофена, обогащенного S -энантиомером этап получения соли d. Нижний водный слой отделяли, и остаточный растворитель удаляли отгонкой. Добавляли этанол мл , и смесь грели до 50 - 55 o C и затем охлаждали до температуры в области от 0 o C до o C в течение 30 мин. Кристаллическую S -лизиновую соль обогащенного S -энантиомером ибупрофена собирали, промывали этилацетатом 50 мл и сушили в вакууме. Приготовление натриевой соли ибупрофена, обогащенного S -энантиомером этап получения соли d. Водный слой отделяли, и толуольный слой промывали водой. Водные промывки и водный слой соединяли, и остаточный толуол удаляли отгонкой. Добавляли ацетон кг , и смесь охлаждали до 20 o C. Выход составлял ,5 кг. Смесь первой маточной жидкости с этапа разделения концентрировали дистилляцией для удаления метанола и толуола с целью извлечения и последующего повторного использования. Добавляли воду л и концентрированную хлористоводородную кислоту кг с плотностью 1,18 , и смесь перемешивали. Водный слой, содержащий солянокислый S - -метилбензиламин, отделяли и соединяли с водным раствором солянокислого S - -метилбензиламина из примера 3 a. Объединенные растворы подщелачивали водным раствором гидроксида натрия л с плотностью 1,5. Добавляли толуол л , и результирующий раствор S - -метилбензиламина, используемый на последующем этапе разделения, обрабатывали по способу, аналогичному описанному в примере 1. Метанол л и концентрированную серную кислоту грели в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. Верхний органический слой отделяли и грели в сосуде с обратным холодильником с метанолом 75 л и концентрированной серной кислотой 15 л в течение 2 ч. Верхний слой отделяли и грели с твердым гидроксидом натрия кг. Метанол удаляли отгонкой, и остаток подкисляли смесью концентрированной хлористоводородной кислоты кг и воды л. Верхний толуольный слой, содержащий рацемический ибупрофен, промывали водой и использовали на этапе разделения при последующем приготовлении, поступая так, как это описано в примере 1. Разделение флурбипрофена приготовления S - -метилбензиламиновой соли обогащенного S -энантиомером флурбипрофена. Рацемический флурбипрофен 61,0 г растворяли в смеси метанола 40 мл и толуола мл. Смесь нагревали до 60 o C, и на протяжении 10 мин добавляли S - -метилбензиламин в количестве 16,9 мл. К реакционной смеси добавляли затравочный кристалл S -флурбипрофен- S - -метилбензиламина, которую затем охлаждали до температуры в области от 0 до 5 o C и выдерживали при этой температуре в течение одного часа. Маточную жидкость, полученную при перекристаллизации, подкисляли концентрированной HCl 10 мл с водой 25 мл и перемешивали при 25 o C в течение 15 мин. Нижний водный слой, содержащий S - -метилбензиламин, собирали и повторно использовали. Верхний органический слой содержал смесь энантиомеров флурбипрофеновой кислоты, находившихся в весовом соотношении 41,5: Этот флурбипрофен превращали в его метиловый сложный эфир, который был рацемизирован, превращали обратно в рацемический флурбипрофен гидроксидом натрия и вновь подавали на описанную выше стадию разделения. Пример 8 Приготовление R -флурбипрофен- R - -метилбензиламина Приведенные ниже примеры с 8. Смесь нагревали до 55 o C для образования раствора, и на протяжении 10 мин вводили V мл R - -метилбензиламина. Затравочный кристалл R -флурбипрофен- R - -метилбензиламина добавляли к смеси, которую охлаждали до 25 o C. Органический слой отделяли и охлаждали до температуры в области от 0 до 5 o C. Выкристаллизованный флурбипрофен, обогащенный R -энантиомером, собирали, промывали н-гептаном и сушили в вакууме. Способом, аналогичным описанному в примере 9 a , выделяли флурбипрофен, обогащенный S -энантиомером, из S - -метилбензиламиновой соли обогащенного S -энантиомером флурбипрофена, приготовленной по способу, аналогичному описанному в примере 7. Энантиомерная очистка флурбипрофена, обогащенного S -энантиомером, проведением перекристаллизации. Добавляли кристаллы S -флурбипрофена с температурой 42 o C, и раствор охлаждали до -5 o C. Раствор затем охлаждали до o C. Выход составлял 13,0 г. Способ получения фенилпропионовой кислоты, выбранной из 2- 4-изобутилфенил пропионовой или 2- 2-фторбифенилил пропионовой кислот или их солей, таких, как метилбензиламиновая, или лизиновая, или натриевая соли, которые обогащены требуемым энантиомером, включающий стадию разделения, которую проводят обработкой соответствующей рацемической кислоты энантиомером -метилбензиламина в растворителе, при нагревании, с образованием соответствующей соли фенилпропионовой кислоты, которая обогащена требуемым энантиомером и которую отделяют с последующим превращением в фенилпропионовую кислоту или в одну из вышеуказанных солей, обогащенную требуемым энантиомером, и стадию перекристаллизации, отличающийся тем, что на стадии разделения а используют смесь таких растворителей, как толуол и метанол, и ее проводят при молярном отношении по существу рацемической фенилпропионовой кислоты к -метилбензиламину, равном 1: Способ по любому из пп. Способ по любому из п. Способ получения фенилпропионовой кислоты. Поль Фредерик Кое GB. C07B57 - Разделение оптически активных соединений. Изобретение относится к способу получения ароматической карбоновой кислоты, который включает окисление в жидкой фазе исходного ароматического соединения, содержащего по меньшей мере одну способную к окислению алкильную или ацильную группу, кислородсодержащим газом, в растворителе содержащем низкомолекулярную карбоновую кислоту, в присутствии катализатора окисления, содержащего тяжелые металлы, при oC с образованием реакционной смеси продуктов окисления, содержащей полученную ароматическую карбоновую кислоту. Изобретение относится к хлорпроизводным органическим кислотам, в частности к очистке 2-хлорпропионовой кислоты, полученной хлорированием пропионовой кислоты газообразным хлором, от 2,2-дихлопропионовой кислоты.
Производные фенилпропионовой кислоты
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛУКСУСНОЙ И ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Через сколько выходит амфетамин
Фенилпировиноградная кислота
3-Фенилпропионовая кислота
Фенилаланин: польза и вред
3-фенилпропионовая кислота
Купить Гари Гарисон Белореченск
Крупнейший в даркнете сервис электронной почты был неожиданно отключен