Черная королева

При осмотре полости рта пациента на стоматологическом приёме врач может заметить меланому крайне редкой локализации (0,2‒8 % от всех меланом, и только небольшая их часть описана в литературе). Чаще всего она появляется на десне, покрывающей альвеолярный отросток верхней челюсти или нёбе, существует несколько свидетельств появления данной опухоли в области нижней челюсти (а также на щеках, дне полости рта, языке, губах). В отличие от кожных меланом, меланома полости рта чаще определяется у мужчин. Опухоль биологически активна и очень агрессивна, чаще своих кожных «коллег» приводит к летальным исходам: пятилетняя выживаемость составляет всего 15‒38 %. Зачастую меланома данной локализации остаётся не диагностирована до тех пор, пока не начнёт проявляться клинически. 

Меланома — злокачественная опухоль, возникающая из-за нелетальных генетических мутаций в пигментных клетках — меланоцитах. Вырабатывая пигмент, меланоциты защищают генетический аппарат от повреждающего воздействия экзогенных факторов (например, УФ-лучей). Природная смуглость кожи, бронзовый загар, родинки и веснушки — всё это результат активной продукции меланина пигментными клетками, располагающимися в базальном слое эпидермиса. 

При прохождении курса гистологии все мы узнаём удивительный факт: меланоциты находятся не только в составе кожи, но и присутствуют в полости рта (а также в среднем слое сосудистой оболочки глаза, внутреннем ухе, эпителии влагалища, менингеальных оболочках, чёрной субстанции и голубом пятне мозга, костях и сердце). С точки зрения защиты от солнечных лучей подобную локализацию объяснить затруднительно, но если изучить функции меланоцитов более подробно, то можно попробовать разобраться в таком странном на первый взгляд местоположении. В рамках этого поста мы рассмотрим только меланоциты слизистой оболочки полости рта (СОПР). 

Изначально отличительной особенностью предшественников меланоцитов является их повышенная склонность к миграции. Благодаря сложным и пока мало изученным молекулярным механизмам, эти клетки способны мигрировать не только по направлению книзу от нервного жёлоба, но и в другие стороны, благодаря чему в процессе развития и дифференцировки они могут стать представителями различных групп клеток (например, нейронами и клетками глии). После дифференцировки меланоцит занимает своё место в базальном слое эпидермиса (или в собственной пластинке СОПР), уходя отростками в шиповатый слой. В полости рта меланоциты могут не вырабатывать меланин, но как и у их кожных “коллег”, объём вырабатываемого меланина генетически детерминирован и зависит от расовой принадлежности. 

Меланин может окрашивать СОПР как неравномерно, так и однородно, чаще всего проявляя себя в виде пигментаций на десне. Несмотря на различные предположения, причину возникновения меланомы в полости рта до сих пор не удалось выявить, известны лишь некоторые внутриклеточные молекулярные сигнальные пути. Ни постоянное травмирование, ни хроническое воспаление, ни вирус папилломы человека, ни курение не показали какой-либо статистической значимости в развитии данной патологии. Единственным фактором риска является наличие гиперпигментации. Известно, что около 30 % меланом полости рта возникают на месте гиперпигментаций, однако происхождение гиперпигментированных премеланом до сих пор остаётся загадкой. 

Функция меланоцитов в полости рта также на сегодняшний день точно не определена. Очевидно, что они отвечают за цвет СОПР и защищают от таких стрессорных факторов, как УФ-излучение, активные формы кислорода (АФК) и свободные радикалы. Меланины также обладают способностью “отбирать” ионы металлов для связывания некоторых лекарств и органических молекул. В связи с тем, что синтез меланина — кислородзависимый процесс, в меланосомах происходит выработка и накопление АФК, что приводит к повреждению ДНК. УФ-излучение, в свою очередь, приводит к увеличению образования свободных радикалов во время синтеза меланина, в частности, феомеланина (жёлто-красный пигмент). Таким образом, меланин обладает одновременно и детоксицирующими, и АФК-зависимыми цитотоксическими свойствами. 

Благодаря наличию лизосомальных ферментов (α-маннозидаза, кислая фосфатаза и др.) в меланосомах, меланин способен нейтрализовать бактериальные ферменты и токсины, а используя свою высокую связывающую способность, он может служить физическим барьером для микроорганизмов. Также меланоциты способны выполнять роль антигенпредставляющих клеток (АПК), стимулировать Т-клеточную пролиферацию, фагоцитировать микроорганизмы, а также ингибировать рост бактерий и грибковых микроорганизмов. 

Таким образом, можно сделать вывод, что с эволюционной точки зрения меланин необходим не только для окрашивания кожи, её придатков и слизистых оболочек, но и для защиты организма. Меланоциты кожи (и, возможно, СОПР) экспрессируют гены, кодирующие кортикотропин-рилизинг фактор, проопиомеланокортин, адренокортикотропный гормон, β-эндорфины, α-меланоцит-стимулирующий гормон и рецептор меланокортина-1. Все вышеперечисленные участники меланокортиновой системы способны нейтрализовать внешние патогены, опосредовать антимикробный и иммунный ответы и местную ноцицепцию. 

Как было сказано выше, единственным доказанным фактором риска является наличие гиперпигментации. Необходимо различать физиологическую и патологическую пигментацию СОПР. Их следует дифференцировать от болезни Аддисона, нейрофиброматоза, меланотического пятна, меланомы СОПР, пигментации, вызванной приёмом лекарств, саркомы Капоши, сосудистой мальформации и гемангиомы полости рта. Физиологическая пигментация в равной степени встречается и у мужчин, и у женщин, бессимптомна, локализуется чаще всего билатерально на слизистой оболочке десны в виде одиночных или сгруппированных коричневых пятен с чёткими границами. 

Злокачественный вариант пигментации — меланома — развивается в результате трансформации и клональной экспансии меланоцитов, локализующихся либо в базальном слое эпидермиса, либо в собственной пластинке СОПР. Согласно различным источникам, ахроматические формы меланом составляют от 2 до 40 %. 

Клинически меланома СОПР обычно безболезненна, представляет собой пятна или папулы неправильной формы, коричневого или чёрного цвета, которые могут увеличиваться в размере, перерастать в узлы или экзофитные массы и становиться более пигментированными. На поздних стадиях очаги могут становится болезненными, изъязвлёнными и склонными к кровоточивости, пигментация — неравномерной, с вкраплениями серых, тёмно-синих, коричневых и чёрных цветов. Примерно у 25 % пациентов с меланомой СОПР на момент обращения к врачу уже есть метастазы в регионарные лимфатические узлы, а у 10 % наблюдается гематогенная диссеминация в лёгкие, печень, кости и мозг. Клетки меланомы СОПР экспрессируют маркёры MART-1/Melan-A, HMB-45, MITF, тирозиназу и белок S-100. 

При обнаружении меланомы СОПР в первую очередь необходимо установить, является ли она первичной или же метастатической. В том случае, если меланома первичная, необходимо оценить объём инвазии и поражение регионарных лимфоузлов. Наиболее распространённая система классификации для стадирования меланом слизистых оболочек головы и шеи — TNM. 

При диагностировании данных очагов in situ заболевание является излечимым и прогноз чаще всего положительный, но в связи с бессимптомным течением данная меланома обнаруживается уже на поздних стадиях, что делает прогноз заболевания крайне отрицательным. 

Хирургическое иссечение является основным методом при лечении меланомы. Однако более 50 % хирургических операций не предотвращают рост и метастазирование опухоли и не повышают выживаемость, так же как и химиотерапия. Послеоперационный контроль можно осуществлять с помощью новых методов лучевой терапии. Также есть данные об эффективности иммуностимулирующих и цитотоксических препаратов. Ингибиторы внутриклеточных молекулярных сигнальных путей (например, cKit) используются в качестве таргетной терапии, однако ответ на лечение незначительный, что связывают со сложностью молекулярных взаимодействий, участвующих в патогенезе данного заболевания. 

Клинический случай: мужчина, 42 года, обратился к врачу с жалобами на тёмные участки дёсен в области фронтальной группы зубов нижней челюсти. Пигментация наблюдалась с вестибулярной и язычной сторон в области резцов и клыка, а также в области 46 зуба (см. фото). Повышенная пигментация не была связана с какими-либо другими симптомами, пациент жаловался лишь на эстетический дефект. Два года назад заметил два небольших участка гиперпигментации, с тех пор участки увеличились в размерах. Пациент отрицал курение, употребление жевательного табака и алкоголя, семейный анамнез по данному заболеванию отсутствовал. При пальпации образование не было твёрдым, лимфоузлы не пальпировались. Анализ крови был в норме, на рентгенограмме не было никаких значительных изменений. Инцизионная биопсия помогла поставить диагноз «меланома полости рта». Пациент был направлен в ЧЛХ, терапия была начата немедленно, но в связи с высокой степенью злокачественности пациент скончался спустя 4 месяца после её начала. 

Источники: 

1. Feller L. et al. Melanin: the biophysiology of oral melanocytes and physiological oral pigmentation //Head & face medicine. – 2014. – Т. 10. – №. 1. – С. 8.

2. Feller L., Khammissa R. A. G., Lemmer J. A Review of the Aetiopathogenesis and Clinical and Histopathological Features of Oral Mucosal Melanoma //The Scientific World Journal. – 2017. – Т. 2017.

3. Padhye A., D’souza J. Oral malignant melanoma: A silent killer? //Journal of Indian Society of Periodontology. – 2011. – Т. 15. – №. 4. – С. 425.

4. http://old.medach.pro/surgery/onkologiya-hirurgicheskie-distsiplinyi/melanoma/