Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда - это геморрагический диатез кожи и слизистых оболочек, наследственное заболевание крови, которое передаётся по аутосомно-доминантному типу (хотя возможно и аутосомно-рецессивное наследование). Случаи возникновения этого заболевания не так редки: распространённость в популяции составляет 1-2%. 

Исходя из того, что заболевание является наследственным, в группе риска находятся люди, чьи близкие родственники страдают болезнью Виллебранда. Если у одного из родителей есть дефектный ген, то в 50 % случаев патология передается потомству. 

Как несложно догадаться из названия, заболевание связано с недостатком синтеза гликопротеина плазмы крови - фактора Виллебранда (ФВ). Синтез этого гликопротеина регулируется аутосомным геном, который расположен на 12 хромосоме. ФВ необходим для адгезии тромбоцитов к микрофибриллам повреждённой сосудистой стенки. Совместно с VIII фактором свёртывания они циркулируют в кровяном русле, и благодаря такому сотрудничеству VIII фактор не подвергается разрушению. Основная масса ФВ синтезируется в тельцах Паллади - специальных гранулах сосудистого эндотелия, и в кровоток выбрасывается под действием тромбина, ионов кальция и 1-дезамино-8D-аргининвазопрессина. Меньшая часть (15-25%) ФВ синтезируется мегакариоцитами и хранится в альфа-гранулах циркулирующих тромбоцитов. 

На стадии адгезии ФВ связывает гликопротеин Ib тромбоцитов с субэндотелиальными структурами повреждённой сосудистой стенки, а на стадии агрегации связывается с гликопротеином IIb/IIIa поверхности тромбоцита. 

Болезнь может протекать по трём типам: 

1) Частичный количественный дефицит (встречается чаще всего - в 70-80% случаев). 

2) Качественный дефицит с отсутствием больших мультимеров. В этом типе выделяют четыре фенотипа: подтип 2A проявляется нарушением двух различных механизмов (дефект синтеза высокомолекулярных мультимеров и повышение протеолиза ФВ), при подтипе 2B отмечается повышенное сродство ФВ к рецептору на мембране тромбоцитов гликопротеину Ib, подтип 2M характеризуется нарушением связи ФВ с рецептором гликопротеином Ib на мембране тромбоцитов и подтип 2N характеризуется нормальным уровнем ФВ и низкой прокоагулянтной активностью (из-за нарушения связи фактора VIII и ФВ). Наследование подтипа 2N аутосомно-рецессивное. 

3) Полный количественный дефицит (наследуется аутосомно-рецессивно и встречается в 3-5% случаев). 

Клинически болезнь проявляется обильными носовыми, десневыми, маточными, желудочно-кишечными кровотечениями. Периодически возникают обильные кожные геморрагии. На месте внутримышечных инъекций могут возникать гематомы. При третьем типе заболевания может наблюдаться гемартроз. В острой форме гемартроз сопровождается болевым синдромом (из-за повышенного внутрисуставного давления), сустав увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и горячая на ощупь. Рецидивирующие гемартрозы вызывают хронический синовиит. На стадии синовиита синовиальная оболочка гипертрофируется и становится основным источником кровоизлияния в сустав. При остром синовиите гемартрозы могут рецидивировать. 

Стоматолог может сыграть решающую роль в диагностике этого заболевания: если у пациента спустя несколько суток не прекратилось кровотечение из лунки после экстракции зуба, стоит заподозрить неладное и направить его к соответствующему специалисту. Акушер-гинеколог, принимая роды, также может обратить внимание на длительно непрекращающееся кровотечение. 

При тяжёлом течении болезни необходимо проводить дифференциальную диагностику с гемофилией. Её осуществляют благодаря оценке количества ФВ в плазме, наличие антигена ФВ и ристоцетин-индуцированная активность тромбоцитов. Таким образом, чтобы поставить диагноз “болезнь Виллебранда”, необходимо учитывать четыре дефекта: 

- Очень резкое увеличение длительности кровотечения. 

- Низкая адгезия тромбоцитов к стеклу. 

- Малое количество VIII фактора свёртывания крови. 

- Низкая агрегация тромбоцитов с ристоцетином (антибиотик, индуктор агрегации). 

Очень важно обследовать больного в динамике, так как проявление тех или иных вышеуказанных дефектов может быть преходящим. Основным диагностическим тестом является коагулограмма.

Лабораторные тесты играют крайне важную роль в диагностике. Определение антигена ФВ служит для количественного определения ФВ в крови. При 1 типе уровень данного показателя снижен, при 3 типе ФВ практически отсутствует, а при 2 типе его уровень может быть снижен незначительно, но нарушена его функциональная активность. Агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме показывает эффективность действия ФВ (при болезни Виллебранда она будет снижена). Также необходимо выполнить коагулограмму № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер) и общий анализ крови. 

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – это время, за которое образуется сгусток после добавления в плазму крови специальных реагентов. Этот показатель имеет большое значение для выявления недостатка определенных факторов свертывания. При болезни Виллебранда это время увеличено, что говорит о снижении способности к формированию кровяного сгустка. Свёртывающая активность VIII фактора при болезни Виллебранда может быть нормальной или сниженной. Время кровотечения при болезни Виллебранда увеличено. 

При лёгкой степени заболевания можно ограничиться назначением аналога естественного антидиуретического гормона. Его вводят внутривенно в дозе 0,3 мкг/кг массы тела в 30-50 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 10-20 минут. Механизм действия связан с высвобождением ФВ и VIII фактора свертывания из клеток эндотелия. Чаще всего в повторных введениях нет необходимости и, как правило, этот препарат вводят перед небольшими хирургическими вмешательствами - например, перед удалением зуба. При 2В форме вливания этого гормона могут вызвать тромбоцитопению, поэтому препарат вводят подкожно (также возможно применение в виде спрея). При возникновении лёгких кровотечений их купируют приёмом внутрь аминокапроновой кислоты в количестве 0,1 г/кг каждый 4 часа. При болезни Виллебранда показано периодическое назначение дицинона, пантотената кальция. 

При всех формах, кроме 2В, являются высокоэффективными вливания свежей плазмы или криопреципитата, концентратов VIII фактора с высоким содержанием ФВ, а также рекомбинантный VIIIa. 

Источники: 

1. Yawn B., Nichols W. L., Rick M. E. Diagnosis and management of von Willebrand disease: guidelines for primary care //American family physician. – 2009. – Т. 80. – №. 11. – С. 1261-1268.
2. Шабалов Н. П., Шабалов Н. П. Детские болезни. – Издательский дом" Питер", 2012.