Антиаритмики III класса: ингибиторы реполяризации.

Механизм действия

Антиаритмические препараты III класса блокируют калиевые каналы.

Блокаторы K-каналов вызывают более длительное плато и продлевают реполяризацию. Способность K-блокаторов удлинять длительность плато обусловливает их фармакологическое применение и неблагоприятные последствия. С одной стороны, продление продолжительности плато увеличивает эффективный рефрактерный период, что, в свою очередь, уменьшает частоту повторного входа импульсов. С другой стороны, продление продолжительности фазы плато увеличивает вероятность развития ранней деполяризации и пируэтной тахикардии. За исключением амиодарона, у блокаторов калиевых каналов также есть такое нежелательное свойство «обратной зависимости от употребления»: продление потенциала действия наиболее выражено при низкой ЧСС (нежелательно) и наименее выраженно при высокой ЧСС (желательно). K-блокаторы практически не влияют на фазу быстрой деполяризации или скорость проведения импульса.

Ибутилид

Ибутилид является препаратом III класса, который продлевает реполяризацию путем ингибирования медленного компонент калиевого тока с задержанным выпрямлением (IKs). Этот препарат также усиливает медленный ток Na, который еще больше продлевает реполяризацию. Ибутилид используется для прекращения фибрилляции и трепетания предсердий. Основным неблагоприятным эффектом ибутилида является удлинение интервала QT; может возникнуть такая серьезная аритмия, как пируэтная тахикардия, требующая электрической кардиоверсии почти у 2% пациентов, принимающих препарат.

Ибутилид обычно не вводится пациентам с существующим синдромом удлиненного QT.

Дофетилид

Дофетилид - это препарат III класса, который доступен только в оральной форме. Он ингибирует исключительно быструю составляющую тока с задержанным выпрямлением (IKs) и не влияет на внутренний ток Na. Дофетилид увеличивает продолжительность потенциала действия и продлевает интервал QT дозозависимым образом.

Поскольку дофетилид обладает потенциалом для индуцирования желудочковых аритмий, он используется у пациентов с симптоматической фибрилляцией или трепетанием предсердий. Дофетилид используется при кардиоверсии фибрилляции и трепетания предсердий до нормального синусового ритма и эффективен при поддержании синусового ритма у таких пациентов после кардиоверсии. Поскольку дофетилид не имеет отрицательных инотропных эффектов, его можно использовать у пациентов со сниженной фракцией выброса. Подобно ибутилиду, основным отрицательным эффектом дофетилида является пируэтная тахикардия, возникающая у 1-3% пациентов, принимающих препарат.

Поскольку дофетилид выводится почками, у пациентов с почечной дисфункцией доза препарата должна быть снижена в зависимости от клиренса креатинина.

Соталол

Соталол является одновременно препаратом II класса и антиаритмиком III класса. Этот препарат неселективно блокирует адренергические рецепторы (эффект класса II), а также увеличивает продолжительность потенциала действия, блокируя K-каналы (эффект класса III). Соталол существует в двух изомерных формах: l-изомер и d-изомер.

В то время как две изомерные формы являются эквипотентными в блокировании K-каналов, l-форма является более мощным β -антагонистом. Соталол используется для лечения тяжелых желудочковых аритмий, особенно у пациентов, которые не переносят побочные эффекты амиодарона.

Соталол также используется для предотвращения повторной фибрилляции или трепетания предсердий, тем самым, для поддержания нормального синусового ритма.

Как и другие бета-блокаторы, соталол может вызывать утомляемость и брадикардию; как и другие антиаритмики III класса, он может вызывать пируэтную тахикардию.

Амиодарон

Амиодарон в основном является антиаритмическим препаратом III класса, но он также действует как антиаритмический препарат класса I, класса II и класса IV.

Способность амиодарона проявлять такой разнообразный спектр эффектов может быть объяснена его механизмом действия: изменение липидной мембраны, в которой расположены ионные каналы и рецепторы. Во всех сердечных тканях амиодарон удлиняет эффективный рефрактерный период за счет ингибирования K-каналов, ответственных за реполяризацию; это продление продолжительности потенциала действия уменьшает повторный вход импульсов. В качестве мощного агента I класса амиодарон блокирует Na-каналы и тем самым снижает скорость возбуждения в клетках - пейсмейкерах; обнаруживается зависимая от частоты использования блокада натриевых каналов путем связывания амиодароном преимущественно с каналами в инактивированной конформации. Амиодарон проявляет антиаритмическую активность II класса путем конкурентного антагонизма с альфа-адренергическими и бета-адренергическими рецепторами. Наконец, в качестве блокатора кальциевых каналов (класс IV) амиодарон может вызывать атриовентрикулярную блокаду и брадикардию ,хотя, к счастью, его использование связано с относительно низкой частотой пируэтной тахикардии. В последние годы результаты нескольких клинических испытаний привели к тому, что популярность амиодарона увеличилась с препарата последней инстанции до препарата, который часто используется для лечения жизнеугрожающих аритмий, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. Амиодарон также очень эффективен при профилактике рецидивирующей пароксизмальной фибрилляции и трепетании предсердий.

Широкий спектр действия амиодарона сопровождается серьезными побочными эффектами при использовании препарата в течение длительного периода или в высоких дозах. Эти эффекты включают сердечные, легочные, щитовидные, печеночные, неврологические и индивидуальные осложнения. В сердце, амиодарон может снизить функцию атроиовентрикулярного или синусового узлов, заблокировав кальциевые каналы. Амиодарон может оказывать отрицательное инотропное действие, ингибируя бета-адренергические рецепторы, особенно когда препарат используется хронически. В качестве антагониста альфа-адренергических рецепторов амиодарон может вызывать гипотонию. У пациентов, принимающих высокие дозы амиодарона (400 мг в день или выше) могут возникать тяжелые легочные осложнения. Пневмонит, ведущий к легочному фиброзу, является самым страшным из всех осложнений, связанных с использованием амиодарона. К счастью, такие осложнения встречаются редко у пациентов, принимающих профилактические дозы (200 мг в день) для профилактики желудочковых или предсердных аритмий. Из-за структурного сходства с тироксином амиодарон влияет на метаболизм гормонов щитовидной железы, ингибируя периферическое превращение тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3).Вследствие этой дисрегуляции метаболизма гормонов щитовидной железы могут возникать гипер- либо гипотиреоз. У пациентов, получавших амиодарон, в 10-20% случаев проявляется аномальное увеличение ферментов печени, хотя этот эффект является обратимым, при снижении дозы препарата.

Неврологические симптомы могут включать периферическую нейропатию, головную боль, атаксию и тремор. Пациентам, принимающим амиодарон, следует контролировать функцию легких, щитовидной железы и печени. Амиодарон противопоказан пациентам с кардиогенным шоком, блокадой сердца второй степени, третьей степени или тяжелой дисфункцией синусового узла с выраженной синусовой брадикардией или синкопе.

Дронедарон

Дронедарон является агентом класса III, который структурно подобен амиодарону. Он был разработан в попытке создать препарат с антиаритмическими эффектами амиодарона, но с меньшим количеством неблагоприятных эффектов. По сравнению с амиодароном дронедарон является менее липофильным (что приводит к более короткому периоду полувыведения) и не содержит йод-фрагментов в структуре (тем самым снижая частоту токсичности по отношению к щитовидной железе). В клинических исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий дронедарон уменьшал частоту рецидивирующей фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо с относительно небольшим количеством неблагоприятных эффектов. Однако отдельное исследование показало, что дронедарон связан с увеличением смертности в подгруппе пациентов с систолической сердечной недостаточностью. Таким образом, дронедарон следует использовать с осторожностью, если вообще следует, у пациентов с систолической сердечной недостаточностью. Дронедарон также противопоказан пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий из-за увеличения смертности. Недавние сообщения предположили связь между дронедароном и редкой, но тяжелой гепатотоксичностью. Необходимо периодически контролировать фукцию печени.
Источник : Golan. Principles of Pharmacology. The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy.(2017)