Антиагреганты. Часть 2

2. Ингибиторы PAR1

Тромбин, образующийся в процессе коагуляционного каскада, является сильным активатором тромбоцитов через два типа рецепторов, активируемых протеазами — PAR1 и PAR4. Стимуляция этих рецепторов через различные сигнальные молекулы приводит к активации фосфолипазы β и ингибированию аденилатциклазы. PAR-1 — основной рецептор на тромбоцитах человека, он обладает в 10–100 раз большей аффинностью к тромбину по сравнению с PAR-4 и вызывает более быструю активацию клеток. Считается, что именно опосредованная PAR-1 активация тромбоцитов обеспечивает патологическое тромбообразование, тогда как PAR-4 в основном участвует в поддержании нормального гемостаза. Поэтому блок PAR-1 рецепторов тромбоцитов будет ингибировать их тромбин-опосредованную активацию, но не тромбин-индуцированную активацию фибриногена, последний этап коагуляционного каскада. На данный момент изучаются и применяются 2 таких антагониста — ворапаксар и атопаксар [4,6,8].

• Ворапаксар 

Ворапаксар является синтетическим 3-фенилпиридином, аналогом химбацина. При приёме внутрь ворапаксар быстро поступает в кровь, имеет высокую биодоступность и долгий период полувыведения (165–311 ч). Элиминация вопаксара происходит преимущественно при участии ферментов CYP3A печени, лишь 5% ворапаксара выводятся почками. Ворапаксар уже в первую неделю применения способен снижать TRAP-опосредованную агрегацию тромбоцитов на 80%. Т.к. он имеет длительный период полувыведения, то даже спустя 4 недели после отмены препарата активность тромбоцитов остается на уровне 50%. В отличие от других антиагрегантов ворапаксар не влияет на АДФ-опосредованную агрегацию тромбоцитов, параметры коагуляции и время кровотечения. 

Ворапаксар одобрен FDA для лечения пациентов с инфарктом миокарда и заболеваниями периферических сосудов. Препарат противопоказан для пациентов, перенёсших инсульт, ТИА и внутричерепные кровоизлияния, т.к. значительно повышает риск кровотечений. К тому же долгий период полувыведения вопаксара создает проблему нейтрализации его антиагрегантного эффекта (пока специфического антидота нет) [3,4,7]. 

• Атопаксар 

Кроме основного действия атопаксар вызывает изменения в экспрессии основных поверхностных рецепторов, включая гликопротеин IIb/IIIa, (PECAM)-1, виронектин и тромбоспондин. Элиминируется преимущественно через ЖКТ, 10% введённого вещества выводится почками. По сравнению с вопаксаром он имеет гораздо более короткий период полуэлиминации из плазмы — 22–26 ч. Вторая фаза клинических исследований показала безопасность атопаксара в дозировках 50, 100 и 200 мг и меньший риск кровотечений по сравнению с аспирином. На данный момент находится на 3 фазе клинических исследований. 

Ведутся попытки создать антагонисты PAR4. Препарат под кодовым названием BMS‑986120 находится на I фазе клинических испытаний. На приматах он продемонстрировал антитромботическую эффективность, сравнимую с клопидогрелом, но без влияния на гемостаз [4]. 

3. Антагонисты IIb/IIIa рецепторов

Активация гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов является заключительным общим этапом агрегации тромбоцитов. Антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов за счёт кратковременной блокады мишеней препятствуют формированию фибриновых мостиков между тромбоцитами. Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa могут быть разделены на крупные (абциксимаб) и малые (эптифибатид, тирофибан) молекулы. Их мишенью является последний этап пути агрегации тромбоцитов, т.к. они конкурируют с фактором фон Виллебранда и фибриногеном за связь с гликопротеиновым рецептором IIb/IIIa. 

Абциксимаб представляет из себя гуманизированный антиген-связывающий фрагмент моноклональных антител мыши, эптифибатид является циклическим гептапептидом с консервативной RGD-последовательностью «аргинин-глицин-аспарагин» (мимикрирует эту последовательность в фибриногене), тирофибан имеет небелковую природу, также мимикрируя связывающую область фибриногена. Все препараты вводятся только внутривенно, широко используются у пациентов с ОКС и при проведении ЧКВ. В клинических исследованиях у пациентов c ОКС интенсификация антитромбоцитарного лечения за счёт внутривенного введения блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов приводила к достоверному (в среднем на 21%) снижению риска смерти и нефатальных тромбозов, связанных с внутрикоронарными вмешательствами, по сравнению с лечением аспирином, но эти результаты были получены до внедрения в клиническую практику тиенопиридиновых производных. В настоящее время использование блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов ограничено интервенционным лечением ОКС в ситуациях, сопряжённых с высоким риском тромбозов или сохранением ишемии миокарда и при невозможности проведения ДААТ (стандартные режимы ДААТ не менее эффективны). 

Кроме ингибирования агрегации тромбоцитов эти препараты также имеют антикоагулянтное действие, что проявляется в удлинении времени свёртывания, ингибировании образования тромбина и снижении прокоагулянтной активности тромбоцитов. Механизмы антикоагулянтного действия блокаторов IIb/IIIa рецепторов включают препятствование связыванию протромбина с рецепторами IIb/IIIa. Абциксимаб также связывается c интегринами αvβ3 и αmβ2, однако клиническое значение такого взаимодействия остается неясным. 

Возможности фармакологического воздействия на другие гликопротеины, регулирующие функциональную активность тромбоцитов, активно изучаются. На разных стадиях доклинической разработки находится несколько антагонистов фактора фон Виллебранда, ингибиторов коллагенового рецептора — гликопротеина VI и гликопротеина Ib [6,7,8]. 

• Абциксимаб

Химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител против гликопротеина IIb/IIIa в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7Е3. Необратимо блокирует рецепторы IIb/IIIa на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации — витронектина, фибронектина, фактора фон Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч (абциксимаб депонируется в связи с тромбоцитами). 

Абциксимаб вводят непрерывно в вену при коронарной ангиопластике у мужчин с ОКС. Лечение наиболее эффективно при высоком уровне тропонинов и лиганда рецепторов CD40 в крови. У женщин уровень кардиальных тропонинов повышается в крови реже, поэтому лечебный эффект абциксимаба выражен слабее. Для безопасной терапии контролируют активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), гематокрит, уровень тропонинов, гемоглобина и тромбоцитов. 

Побочные эффекты абциксимаба — кровотечения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отёки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции (до анафилактического шока) [7]. 

• Эптифибатид 

Синтетический циклический пептид (6 аминокислот с остатком дезаминоцистеинила). Обратимо блокирует рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов. Агрегация восстанавливается на 50% через 4 ч после прекращения инфузии. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ. Связь с белками плазмы — 25%. Большая часть выводится почками в неизменённом виде и в виде метаболитов, период полуэлиминации — 2,5 ч. 

Эптифибатид вливают в вену в виде болюса, затем капельно в течение 12–72 ч при ИМ и нестабильной стенокардии, а также для профилактики тромботической окклюзии поражённой артерии и острых ишемических осложнений при ЧКВ, включая интракоронарное стентирование. При введении эптифибатида возможны кровотечения и тромбоцитопения [7,8]. 

Абциксимаб и эптифибатид противопоказаны при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 мес. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абциксимаба и эптифибатида. Возможно резистентность, обусловленная полиморфизмом рецепторов IIb/IIIa. У части больных рецепторы IIb/IIIa находятся в цитоплазме тромбоцитов и недоступны для действия абциксимаба и эптифибатида, но активируются фибриногеном и тромбином. 

• Тирофибан

Является производным тирозина непептидной природы. Наступление эффекта быстрое, как и его прекращение. Период полуэлиминации из плазмы крови составляет около 2 часов. Имеет высокую специфичность к IIb/IIIa рецепторам, но низкую аффинность. Выводится в неизменённом виде почками. Эптифибатид и тирофибан комбинируют с АСК и препаратами гепарина [7,8]. 

Антагонисты IIb/IIIa для приёма внутрь (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) оказались неэффективными в клинических испытаниях и имели высокий риск тромбоцитопении [9]. 

• Дипиридамол

Производное пиридопиримидина, антиагрегант и вазодилататор. Дипиридамол ингибирует агрегационную активность тромбоцитов благодаря нескольким механизмам: ингибирует ФДЭ, блокирует обратный захват аденозина (который действует на А2-рецепторы тромбоцитов и активирует аденилатциклазу) и ингибирует синтез тромбоксана А2. Ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, димиридамол повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ, стимулирует выделение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведёт к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Дипиридамол в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию, удлиняет продолжительность циркуляции тромбоцитов. Расширяет коронарные артериолы, потому у пациентов с коронарным синдромом он может спровоцировать «синдром обкрадывания». Умеренно снижает системное АД. 

Биодоступность — 37–66%, связь с белками плазмы — 91–99%. В печени дипиридамол преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20% дозы участвует в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации препарата в первой фазе составляет 40 мин, во второй — около 10 ч. Это позволяет принимать его всего два раза в день (при использовании формы с модифицированным высвобождением). 

Дипиридамол назначают для лечения и профилактики ишемических нарушений мозгового кровообращения, лечения дисциркуляторной энцефалопатии, профилактики артериальных и венозных тромбозов. Препарат используется (иногда вместе с варфарином) для профилактики послеоперационных осложнений, связанных с заменой сердечного клапана и для вторичной профилактики инсульта. 

Наиболее частым побочным проявлением при применении дипиридамола является головная боль, реже — головокружение, гипотензия. Дипиридамол противопоказан при индивидуальной непереносимости, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе коронарных артерий, ХСН, аритмии, артериальной гипотензии, хронической обструктивной болезни лёгких, нарушениях функций печени и почек, заболеваниях со склонностью к кровотечениям [1,4,5]. 

• Пентоксифиллин 

Оксигенильное производное диметилксантина, структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам, ингибирует изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V и задерживает инактивацию цАМФ. 

Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Наиболее важный эффект пентоксифиллина — улучшение деформируемости эритроцитов. Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание факторов эластичности. Такими факторами являются дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к сократительному белку актину) и АТФ (связывает гемоглобин). 

Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придаёт устойчивость к гемолизу. При лечении пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2–4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге. 

Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови регистрируется через 2–3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина — 1 ч [1]. 

Основное применение пентоксифиллина — лечение заболеваний периферический артерий, в первую очередь перемежающейся хромоты. По эффективности пенитоксифиллин значительно уступает цилостазолу, потому используется при непереносимости последнего [2]. 

Побочные эффекты пентоксифиллина при приёме внутрь: снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или инсомния, кожные аллергические реакции. При внутриартериальном и внутривенном вливании пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения. 

Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца. 

• Цилостазол 

Селективный ингибитор ФДЭ3. Увеличение уровня цАМФ повышает активность ПКА, которая опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов. ПКА также предотвращает активацию киназы лёгких цепей миозина, таким образом оказывается сосудорасширяющий эффект. Кроме того, повышение уровня цАМФ ингибирует вход кальция в клетки, их миграцию, пролиферацию и синтез внеклеточного матрикса. Оказывает антиагрегантный, сосудорасширяющий и антимитогенный эффекты (ингибирует пролиферацию ГМК сосудов). Подавляет агрегацию тромбоцитов сильнее тиклопидина и аспирина. 

Дозировки цилостазола 50 и 100 мг. Медленно всасывается в кишечнике, достигает пиковой концентрации в плазме через 2–4 часа. Активно связывается с альбумином (95%). Принимают за 30 минут до еды или через 2 часа после. Максимальный антиагрегантный эффект развивается через 3–6 часов. Метаболизируется цитохромами печени CYP3A4 и CYP2C19. Метаболиты элиминируются почками, период полувыведения 11–13 часов. При заболеваниях почек не требуется коррекции дозы. 

Одобрен FDA для лечения перемежающейся хромоты, изучается его применение при инсульте и ЧКВ. 

Побочные эффекты цитостазола — симптомы со стороны ЖКТ, кожная сыпь, головная боль — возникают у 15% пациентов, что может заставить их прекратить приём препарата. Цилостазол не повышает риск кровотечений и смертность. Как и в случае с дипиридамолом, расширение сосудов будет приводить к гипотензии и тахикардии [3,5]. 

• Трифлузал 

Ингибитор ЦОГ-1 и ФДЭ. Показал аналогичную аспирину эффективность в предотвращении сосудистых событий у пациентов с ИМ и инсультом. Препарат пока изучается [4]. 

Про аспирин и его комбинации поговорим в третьей части.

Источники:

1. Венгеровский А. И. Фармакология Курс лекций: учеб. пособие.-4 изд М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2015. 

2. Pharmacological treatment and current management of peripheral artery disease //Circulation research. – 2015 

3. Antithrombotic therapy for secondary prevention of atherothrombotic events in cerebrovascular disease //Nature Reviews Cardiology. – 2016. 

4. New approaches to inhibiting platelets and coagulation //Annual review of pharmacology and toxicology. – 2015 

5. Antiplatelet drugs: a review of their pharmacology and management in the perioperative period //Anesthesia & Analgesia. – 2011 

6. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome //Nature Reviews Cardiology. – 2015 

7. Antithrombotic therapy for patients with STEMI undergoing primary PCI //Nature Reviews Cardiology. – 2017 

8. Current and future antiplatelet therapies: emphasis on preserving haemostasis //Nature Reviews Cardiology. – 2018. 

9. Therapeutic Potential of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Antagonists in Acute Ischaemic Stroke //CNS drugs. – 2004