Антиагреганты. Часть 1

Тромбозы, тромбоциты и антиагреганты.

Тромбоз артерий, проявляющийся такими патологиями, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт, является ведущей причиной смерти и нетрудоспособности в мире. В образовании тромбов как в физиологических, так и в патологических условиях ведущую роль играют тромбоциты. В сосудистом русле они находятся в неактивном состоянии, а интактный эндотелий обладает антитромботическими свойствами, так как выделяет такие вещества, как оксид азота (NO), простациклин, тканевой активатор плазминогена (t-PA), ингибитор тканевого фактора. При возникновении дефекта эндотелия или изменении напряжения сдвига происходит высвобождение тромбогенных соединений, что запускает коагуляционный (плазменный) и клеточный (тромбоцитарный) гемостаз. 

Адгезия тромбоцитов к поврежденному эндотелию происходит в результате взаимодействия коллагена с гликопротеиновыми рецепторами на мембране тромбоцитов, где связующим звеном выступает фактор фон Виллебранда (фактор VIII). Вслед за адгезией к артериальной стенке или в результате взаимодействия специфических рецепторов с адреналином, тромбином, серотонином, тромбоксаном A2 (TxA2) и аденозин-дифосфатом (АДФ) происходит активация и агрегация тромбоцитов. 

В усилении агрегации тромбоцитов участвуют сопряженные с G-белками пуриновые P2Y-рецепторы АДФ и активируемые протеазами рецепторы к тромбину (PAR). В организме человека обнаружено несколько типов АДФ-специфических рецепторов, экспрессируемых тромбоцитами. Активация P2Y12-рецепторов снижает активность аденилатциклазы (АЦ), в результате снижается количество цАМФ, происходит дегрануляция и активация тромбоцитов и в конечном счете формирование тромба. 

В активированных тромбоцитах увеличивается активность фосфолипазы A2 (ФЛА2), ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа 1-го типа (ЦОГ-1) тромбоцитов катализирует превращение арахидоновой кислоты в простагландины, которые затем трансформируются в TxA2. Тромбоциты экспрессируют специфические рецепторы к тромбоксану (TPα), стимуляция которых приводит к усилению первичной активации клеток, вызванной тромбином или коллагеном. 

Тромбин взаимодействует с тромбоцитами посредством двух рецепторов, активируемых протеазами: PAR-1 и PAR-4. Стимуляция этих рецепторов через различные сигнальные молекулы приводит к активации фосфолипазы β и ингибированию АЦ. PAR-1 — основной рецептор на тромбоцитах человека, он обладает в 10–100 раз большей аффинностью к тромбину по сравнению с PAR-4 и вызывает более быструю активацию клеток. Считается, что именно опосредованная PAR-1 активация тромбоцитов обеспечивает патологическое тромбообразование, тогда как PAR-4 в основном участвует в поддержании нормального гемостаза. 

Завершающий этап образования тромба опосредуется гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, которые относятся к классу интегринов (αIIbβ3) и являются наиболее многочисленными мембранными рецепторами тромбоцитов. Взаимодействие активированных интегринов αIIbβ3 с фибриногеном и фактором фон Виллебранда обеспечивает необратимое связывание тромбоцитов с чужеродными поверхностями и между собой, к стабилизации адгезии, агрегации и ретракции тромба [2]. 

Препараты, ингибирующие агрегационную активность тромбоцитов, эффективно предотвращают развитие острых ишемических событий в разных сосудистых бассейнах [1]. 

Классификация антиагрегантов.

Антиагреганты принято условно разделять на 2 группы: 

I) препараты, блокирующие рецепторы тромбоцитов 

- блокаторы рецепторов АДФ;

- блокаторы рецепторов PAR;

- блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIa/IIIb. 

II) препараты, ингибирующие ферменты тромбоцитов 

- ингибиторы ЦОГ;

- ингибиторы ФДЭ;

Стоит отметить, что эта классификация может значительно пополниться в ближайшее десятиление. 

1. Блокаторы рецепторов АДФ 

Молекулярной мишенью ингибиторов рецепторов АДФ является P2Y12-рецептор. Он относится к классу рецепторов, связанных с G-белками и активируется АДФ. Активация P2Y12-рецептора приводит к ингибированию АЦ и снижению уровня цАМФ в тромбоцитах. Это в свою очередь снижает фосфорилирование белка VASP и в итоге приводит к активации IIb/IIIa-рецепторов. Их активация повышает синтез тромбоксана и пролонгирует агрегацию тромбоцитов. Таким образом, ингибирование P2Y12-рецепторов будет нарушать связывание фибриногена с рецепторами IIb/ IIIa и оказывать антиагрегантный эффект [1, 2]. 

Блокаторы P2Y12-рецепторов разделяют на 2 класса: тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, празугрел), которые блокируют рецепторы необратимо, и производные других соединений (кангрелор, тикагрелор, элиногрел), действующие обратимо. Все тиенопиридины являются пролекарствами, их активные метаболиты образуются эстеразами плазмы или цитохромами печени [7,8]. 

• Тиклопидин 

Является первым препаратом этой группы и применяется в клинической практике с 1978 г. Тиклопидин образует под влиянием изофермента CYP3А4 четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Снижает вызываемую АДФ экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии коллагена, тромбина, серотонина, эпинефрина и ФАТ в малых концентрациях. Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48 ч после приема внутрь, достигает максимума спустя 3-5 сут, сохраняется в течение 3 сут после прекращения лечения. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4-8 сут. Биодоступность — 80-90%, связь с белками плазмы — 98%, период полуэлиминации — около 13 ч. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4-5 сут. Две трети дозы тиклопидина экскретируется с мочой, одна треть — с желчью [1,3]. 

Побочными эффектами тиклопидина, ограничивающими его применение, являются нейтропения и тромбоцитопения. Поэтому на данный момент тиклопидин успешно заменен аналогами. Вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3-4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые 2 нед), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения [1,4,7]. 

• Клопидогрел 

Другое производное тиенопиридина, в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокирует P2Y12-рецепторы. Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Применяется с 1998 г. 

Биодоступность клопидогрела составляет 50%, так как он удаляется из энтероцитов гликопротеином Р. Связь с белками плазмы — 94-98%. Период полуэлиминации 8 ч. После всасывания в кишечнике 85% клопидогрела гидролизуется карбоксилазами в неактивный метаболит. Оставшиеся 15% быстро метаболизируются цитохромами печени (преимущественно CYP2C19) в два этапа с образованием в итоге активного метаболита (2-оксаклопидогрел), конкурентно и необратимо блокирующего P2Y12-рецепторы. Основное значение имеет окисление при участии CYP2C19, полиморфизм его гена в наибольшей степени определяет индивидуальную реакцию на клопидогрел. Препарат нерационально принимать одновременно с блокаторами кальциевых каналов группы дигидропиридина, которые окисляются CYP3А4, а также с ингибиторами протонной помпы (ИПП), снижающими активность CYP2C19 (исключения – пантопразол и рабепразол). Выводится с мочой и желчью [1,8,9]. 

Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4-7 сут курсового лечения в дозе 50-100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10 сут). 

Назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, сахарным диабетом, при наличии более одного ишемического события в анамнезе, поражении нескольких сосудистых бассейнов. Клопидогрел предупреждает тромбозы после чрескожных коронарных вмешательств, хотя его применение ограничено из-за риска кровотечений. 

В клинической практике наблюдаются индивидуальные различия среди пациентов в ответе на клопидогрел. Механизмы различного ответа на препарат объясняются следующим. Во-первых, так как клопидогрел метаболизируется цитохромами печени, то препараты, конкурирующие с клопидогрелом за биотрансформацию (например, ИПП) или ингибирующие активность цитохромов печени, могут уменьшать активность клопидогрела. Например, регулярное употребление грейпфрутового сока (600-800 мл) способно значимо снизить антиагрегантный эффект клопидогрела. Хотя клиническое значение ингибиторов цитохромов в эффекте клопидогрела остается под сомнением. Во-вторых, активность клопидогрела может повышать курение, предположительно ввиду индукции CYP1A2, метаболического активатора клопидогрела. В-третьих, достаточно распространен вариант изоформы CYP2C19 с ослабленной активностью (около 30% европейцев, 40% африканцев и >50% азиатов), что значительно снижает уровни активного метаболита клопидогрела. И в-четвертых, имеются данные, что важное значение в эффективности клопидогрела играет исходный ответ тромбоцитов на АДФ, вызванный, вероятно, полиморфизмом гена рецептора Р2Y12. 

Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. У больных с хорошей ответной реакцией на прием клопидогрела ниже риск тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, но возрастает риск кровотечений [1,3,6,9,10]. 

• Празугрел 

Тиенопиридин, пролекарство, необратимый ингибитор P2Y12-рецепторов. Был введен на рынок фармпрепаратов в 2009-м. Отличается более высокой эффективностью по сравнению с клопидогрелом. Активные метаболиты празугрела образуются под влиянием эстераз кишечника и плазмы крови и цитохромов печени, поэтому он в меньшей степени зависит от активности последних. По сравнению с клопидогрелом действие празугрела наступает более быстро. Кроме того, празугрел имеет большую биодоступность и меньшую вариабельность ответа на лечение среди пациентов. Максимальный эффект наступает спустя 2 дня, после отмены препарата тромбоциты восстанавливают свою функцию тоже 2 дня. 

Нагрузочная доза празугрела в 60 мг оказывает более выраженный антиагрегантный эффект, чем стартовые дозы клопидогрела в 300-600 мг. Поддерживающие дозы празугрела в 10 мг также более эффективны поддерживающих доз (75 мг) клопидогрела [6]. 

Празугрел одобрен для предотвращения тромбозов при проведении ЧКВ у пациентов ОКС 

Также препарат показал свою эффективность в снижении риска ИМ. Большая антитромбоцитарная активность празугрела была сопряжена с достоверным увеличением риска геморрагических осложнений. Наиболее высоким риск геморрагических осложнений был в подгруппах пациентов, ранее перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также старше 75 лет и с массой тела менее 60 кг. В связи с этим предлагается использовать поддерживающую дозу 5 мг (вместо 10 мг) для пациентов с массой тела <60 кг [9]. 

• Тикагрелор 

В отличие от тиклопидина и клопидогрела тикагрелор является циклопентил-триазоло-пиримидином и прямым обратимым антагонистом P2Y12-рецепторов. Как и празугрел, тикагрелор действует быстро и является более сильным ингибитором агрегации тромбоцитов, чем клопидогрел, а также вызывает меньший риск кровотечений. 

Тикагрелор не является пролекарством и ингибирует тромбоциты исходной молекулой, хотя 30-40% своей активности он обязан метаболиту (AR‑C124910XX), образующемуся при участии цитохромов CYP3A4 и CYP3A5. Препарат обратимо связывает неконкурентный сайт P2Y12-рецептора, таким образом, являясь аллостерическим регулятором АДФ-зависимой активации тромбоцитов. По сравнению с клопидогрелом тикагрелор связывает более быстрый, устойчивый и предсказуемый эффект. Кроме этого тикагрелор ингибирует обратный захват аденозина, т.е. повышает его уровень в плазме. Аденозин вызывает такие эффекты как расширение коронарных сосудов, снижение ишемического и реперфузионного повреждения, подавление воспалительного ответа при стрессе, отрицательные ромотропный и хронотропный эффекты, снижение гломерулярной фильтрации и стимуляция легочных С-волокон, что может вызывать диспноэ. Хотя эти эффекты все еще предстоит изучить, они могут вносить вклад в снижение смертности пациентов с ОКС, которые получали тикагрелор (РКИ PLATO). Аденозин также объясняет побочные эффекты тикагрелора — экстрасистолы, повышение концентрации креатинина в сыворотке и диспноэ (у 15-22% пациентов). 

Эффект тикагрелора наступает в течение 30 минут после приема, к этому времени происходит подавление активности более 40% тромбоцитов. Максимальный эффект развивается через 2 часа. Период полувыведения из плазмы крови 8-12 ч, устойчивая концентрация достигается через 2-3 дня. Так как он является обратимым ингибитором P2Y12-рецепторов, то при отмене препарата происходит более быстрое восстановление функции тромбоцитов, чем при приеме тиенопиридинов. Рекомендуемая нагрузочная доза тикагрелора 180 мг однократно, поддерживающая — 90 мг 2 раза в день внутрь. 

Механизм действия тикагрелора (связывается обратимо) требует другого подхода в лечении пациентов, у которых развилось кровотечение. В то время как больным, получающим аспирин или тиенопиридины, достаточно переливания тромбоцитарной массы, эффекты тикагрелора и его циркулирующего метаболита не могут быть устранены таким образом [1]. 

• Кангрелор 

Является аналогом АТФ, обратимо блокирует рецепторы Р2Y12 тромбоцитов, не требует метаболической активации, отличается коротким периодом полуэлиминации (3-6 мин), оказывает быстрый антитромбоцитарный эффект в течение 60 мин. Вводится только внутривенно. В крови кангрелор дефосфорилируется до неактивного нуклеозида. Кангрелор вливают в вену для экстренного торможения агрегации тромбоцитов при инфаркте миокарда и ЧКВ, а также в случаях, когда необходим короткий эффект, например, при аортокоронарном шунтировании [1,5,8]. 

• Элиногрел 

Химически относится к производным сульфонилмочевины, является обратимым антагонистом P2Y12-рецепторов. Не требует метаболической активации, подходит для приема внутрь и внутривенного введения. Эффект развивается очень быстро (в течение 20 минут), пиковая концентрация в плазме крови достигается через 4-6 часов, практически полностью выводится через 24 часа. Период полувыведения приблизительно 12 часов. Около 60% дозы выводится с мочой. Так как является производным сульфонилмочевины, то возможна (но пока не изучена) перекрестная аллергия с другими препаратами этой группы (противодиабетические, диуретики) [8].

Продолжение будет во второй части.

Источники: 

1. Венгеровский А. И. Фармакология Курс лекций: учеб. пособие.-4 изд М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2015. 

2. Михайлова И. Е. Антитромбоцитарные препараты в профилактике и лечении коронарного атеротромбоза. Обзор литературы //Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. – 2014. 

3. Antithrombotic therapy for secondary prevention of atherothrombotic events in cerebrovascular disease //Nature Reviews Cardiology. – 2016. 

4. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome //Nature Reviews Cardiology. – 2015 

5. Antithrombotic therapy for patients with STEMI undergoing primary PCI //Nature Reviews Cardiology. – 2017 

6. Antiplatelet drugs: a review of their pharmacology and management in the perioperative period //Anesthesia & Analgesia. – 2011

7. Current and future antiplatelet therapies: emphasis on preserving haemostasis //Nature Reviews Cardiology. – 2018. 

8. Mega J. L., Simon T. Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments //The Lancet. – 2015 

9. Michelson A. D. Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascular disease //Nature Reviews Drug Discovery. – 2010 

10. Yousuf O., Bhatt D. L. The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular disease //Nature Reviews Cardiology. – 2011